Con il termine di virulenza si definisce la capacità di un batterio di provocare danno nell’ospite in cui si insedia (attraverso meccanismi particolari, per esempio la produzione di sostanze nocive per i tessuti). Di qui il grande interesse verso farmaci in grado di combattere la virulenza (piuttosto che la capacità di crescita e moltiplicazione) di un batterio. Il meccanismo del Quorum Sensing (QS) scoperto in Pseudomonas aeruginosa è un tipico esempio di virulenza: si tratta di un processo di comunicazione tra batteri, basato sulla sintesi e secrezione di molecole segnale, che a sua volta attivano geni responsabili della produzione di fattori di virulenza (proteine con azione immunomodulatrice e pro infiammatoria). Per trovare farmaci in grado di inibire il meccanismo del Quorum Sensing di Pseudomonas sono stati eseguiti molti studi. Sono state identificate alcune nuove molecole, che poi si sono rivelate inadatte al’uso nell’uomo (soprattutto per la tossicità). Un approccio promettente è quello di scrinare una libreria di composti già in uso per scoprire quello con maggior capacità di inibizione del QS di Pseudomonas. Il metodo SOSA (Selective Optimization of Side Activities of Drug Molecules) è una tecnica del genere. Funziona così: un numero limitato di farmaci molto diversi fra loro ma con la caratteristica comune di essere già in commercio viene studiato per scoprire se ha effetti collaterali che possano essere efficaci nei confronti di malattie del tutto diverse da quelle per cui sono già in commercio. Se si ha successo c’è alta probabilità di identificare un composto sicuro e con caratteristiche farmacologiche adatte all’uomo, di modo che ci si aspetta che vengano ridotti i tempi e i costi di solito associati con il processo di scoperta ex-novo di una molecola terapeutica originale.
Un gruppo di ricercatori di Roma (Università La sapienza e Università Roma 3) coordinati dalla Prof. Leoni, usando il metodo SOSA ha identificato 7 composti promettenti(1). Fra questi (4 antibiotici, un disinfettante, un chemioterapico, un antiparassitario) l’attenzione si è ristretta sull’antiparassitario Niclosamide, un farmaco che viene correntemente usato per il trattamento degli “elminti” (vermi) responsabili di infestazioni nei bambini e negli adulti. Il più conosciuto di questi elminti è la Tenia solium e la Niclosamide viene abitualmente prescritta contro la Tenia. In questa ricerca si portano evidenze (esperimenti in vitro e in vivo su modello animale) che Niclosamide possiede elevato potere di inibizione contro il QS di Pseudomonas e in generale contro la sua virulenza.
Gli esperimenti sono stati condotti in vitro usando ceppi comuni di Pseudomonas fatti crescere in appositi terreni di coltura, per quantificarne le molecole segnale di QS, i geni espressi, le proteine prodotte, la motilità e la produzione di biofilm. Conosciute le caratteristiche principali del batterio, è stato esposto all’azione dei 7 composti in studio. L’antiparassitario (Niclosamide) è quello che ha dimostrato maggiori effetti, mostrando tra l’altro di inibire la maggior parte dei geni di Pseudomonas responsabili della formazione del biofilm. Niclosamide è stato usato quindi per i successivi esperimenti. Questi si sono svolti infettando con una dose letale di Pseudomonas aeruginosa insetti del tipo Galleria mellonella: il 100% degli insetti infettati e non trattati con Niclosamide è morto, mentre la quasi totalità dei trattati è sopravvissuta, anche se l’incubazione con Pseudomoas è stata protratta per oltre una settimana.
Le conclusioni della ricerca sembrano essere promettenti: finora sono state identificate ben poche sostanze con effetto anti-QS di Pseudomonas e quelle identificate erano molto tossiche; solo l’estratto d’aglio è stato testato nell’uomo e ha mostrato di produrre un modesto effetto positivo. Però nel modello animale di infezione (topo) l’aglio sintetico si è dimostrato molto meno attivo che l’aglio originale. La Niclosamide sembra avere il vantaggio di una modesta tossicità e si presenta come molecola interessante, potenzialmente sperimentabile come anti-Pseudomonas nei malati FC in tempi non lunghi. Certo rimangono alcuni problemi aperti circa la solidità delle evidenze raccolte: uno di questi, dichiarato dagli stessi autori, è l’uso per le sperimentazioni di ceppi di Pseudomonas che non erano derivati da pazienti FC; e un altro, secondo noi, è la necessità di condurre prove su di un modello animale più avanzato rispetto alla Galleria mellonella. Infine la molecola della Niclosamide così com’è adesso formulata per l’uso corrente, è poco solubile in acqua, poco assorbita a livello intestinale (per questo viene usata per le infestazioni intestinali, nelle quali è vantaggioso che rimanga a lungo in sede locale!). Perciò andrebbe sottoposta ad un fase di ottimizzazione in vista di un uso diverso da quello per cui ora è in commercio. C’è da augurarsi comunque che sia una molecola in primo piano fra quelle candidate all’interesse dell’industria farmaceutica.
1) Imperi F, Massai et all “F “New life for an old drug: the anthelmintic drug Niclosamide inhibits Pseudomonas aeruginosa quorum sensing” Antimicrob Agents Chemother 2013; 57 (2):996
Questa pubblicazione è derivata dai progetti di Ricerca FFC 14/2010 e 13/2011
