Orkambi, farmaco prodotto dalla ditta Vertex e composto dalla combinazione di un correttore (lumacaftor) e un potenziatore (ivacaftor) della proteina CFTR mutata, ha dimostrato una parziale efficacia nel migliorare la funzionalità respiratoria e ridurre le infezioni broncopolmonari nei pazienti FC portatori di due mutazioni F508del (omozigoti F508del). La combinazione di lumacaftor 600 mg una volta al giorno più ivacaftor 250 mg due volte al giorno, somministrato per 28 giorni in pazienti FC con una sola copia di F508del delle due mutazioni patologiche (eterozigoti F508del), non ha dimostrato alcun effetto positivo sulla funzionalità respiratoria dei pazienti arruolati. In un recente studio (1), sponsorizzato dalla ditta produttrice del farmaco in esame, gli autori hanno indagato l’efficacia dei due farmaci somministrati per un periodo di tempo più lungo e con dose aumentata di uno dei due componenti.
Allo studio, prospettico con gruppo di controllo, hanno partecipato pazienti FC eterozigoti F508del arruolati in cinque centri FC degli Usa, un centro FC in Germania e un centro FC in Australia. Sono stati inclusi 126 pazienti di età uguale o superiore ai 18 anni, con funzionalità respiratoria variabile fra FEV1 40% e 90% del predetto. Ai pazienti è stato somministrato per 56 giorni il farmaco Orkambi (lumacaftor 400 mg più ivacaftor 250 mg) due volte al giorno. Per tutti i pazienti sono stati raccolti i parametri riferiti a sicurezza e alla tollerabilità e, al 1° e al 56° giorno di trattamento, le prove di funzionalità respiratoria (FEV1%), lo stato nutrizionale (BMI), i sintomi soggettivi riferiti a problemi respiratori (punteggio CFQ-R), la concentrazione di cloro al test del sudore. I pazienti sono stati divisi in due gruppi: il gruppo A ha assunto il farmaco in esame, mentre il gruppo B ha assunto un composto inerte (placebo), non distinguibile dal farmaco né dal paziente né dal medico prescrittore.
Dei 126 pazienti arruolati 119 (il 94%) hanno completato lo studio, mentre 6 pazienti nel gruppo A e 1 nel gruppo B sono usciti dallo studio. Nel periodo di osservazione gli eventi avversi sono comparsi in entrambi i gruppi, ma con più frequenza (soprattutto “senso di chiusura” e difficoltà respiratoria) nel gruppo A (41% versus 20%). Si può commentare dicendo che il farmaco è stato sufficientemente tollerato, poiché se si confermasse l’esperienza acquisita su più lungo periodo nei pazienti FC omozigoti per F508del, gli eventi avversi sarebbero temporanei e a risoluzione spontanea nel proseguimento della terapia.
Per quanto riguarda i parametri clinici: FEV1% ha dimostrato una minima tendenza al peggioramento, più spiccata nel gruppo B trattato con placebo (decremento medio dei valori assoluti pari a -0,6% nel gruppo A e pari a -1,2% nel gruppo B, differenza comunque non significativa). In entrambi i gruppi non sono emerse variazioni riferite al BMI . Il trend del punteggio medio riferito ai sintomi respiratori soggettivi è risultato significativamente migliore nel gruppo A rispetto al gruppo B (+5,7 punti vs -0,8 punti), così come il decremento della concentrazione media di cloro nel sudore ( -11,8 vs -0,8).
Quindi, almeno nel periodo di tempo considerato, non c’è stata efficacia significativa sui parametri clinici e di laboratorio presi in considerazione. Non sono infatti di rilevante interesse clinico né la variazione del punteggio riferito ai sintomi segnalati dai pazienti, né la variazione della concentrazione di cloro nel sudore, che è comunque rimasto nel range dei valori patologici.
Il grande successo ottenuto in pazienti con mutazioni gating di classe III, grazie al potenziatore della CFTR ivacaftor (Kalideko), ha dimostrato che la terapia volta alla risoluzione della funzionalità alterata della proteina CFTR è, a tutt’oggi, l’arma principale per risolvere il quadro clinico dei pazienti FC. Per proseguire sulla strada imboccata, che ha dato convincenti prove di essere quella giusta, sono probabilmente necessari studi ulteriori su nuove molecole, al fine di trovare altri farmaci attivi dedicati a pazienti FC con assetti genetici diversi da quelli responsivi alla terapia con ivacaftor.
