I genetisti chiamano mutazione “de novo” quella mutazione che viene diagnosticata in un individuo e non risulta essere presente nel corredo genetico dei suoi genitori. Significa che non è stata ereditata, ma è frutto di un evento “nuovo”, verificatosi per la prima volta in quel soggetto.
Si è sempre pensato che le mutazioni “de novo” del gene CFTR non esistessero, dal momento che tutte quelle finora conosciute nei soggetti malati sono mutazioni ereditate dai genitori. Quando sottoposti all’indagine genetica essi sono risultati portatori della mutazione CFTR presente nel figlio. A sua volta il genitore portatore ha ereditato la mutazione da un genitore e così via di generazione in generazione, fino a risalire all’epoca in genere assai lontana in cui la mutazione si è verificata per la prima volta. Ci sono a questo proposito ricerche che fanno risalire a circa 50.000 anni fa l’insorgenza della mutazione DF508.
Una recente ricerca francese (1) mette in discussione quanto si è creduto finora, dimostrando che anche nel gene CFTR si possono verificare mutazioni “de novo” e che questa evenienza non è poi così rarissima. Sono stati studiati 2250 malati FC in cui erano state identificate entrambe le mutazioni del gene CFTR, per un totale di 4500 cromosomi (due cromosomi contenenti la mutazione CFTR per ogni malato). Sono stati studiati anche i genitori dei malati, verificando che fossero portatori delle mutazioni presenti nei figli.
In 4 malati, che erano soggetti con diagnosi di FC clinicamente confermata, sono state riscontrati genotipi singolari. Erano genotipi composti da una mutazione la cui presenza è stata confermata in uno dei due genitori, ma anche da un’altra che nell’altro genitore assolutamente non era presente. Questo genitore aveva un gene CFTR del tutto normale e non risultava portatore di nessuna mutazione. Sgombrato il campo dai dubbi sulla reale corrispondenza biologica genitore-figlio, dimostrata essere realmente tale attraverso l’analisi di altri marker genetici, si è dovuto ammettere che quelle erano mutazioni che si erano verificate per la primissima volta in quei malati, quindi mutazioni “de novo”. Una di queste mutazioni era già conosciuta (la mutazione E116K era già stata segnalata in un altro paziente FC, che in quel caso l’aveva ereditata dal genitore), ma le altre non erano mai state identificate prima d’ora (296+1G>T, 3200-3204delTAGTG, e una parziale duplicazione degli esoni CFTR 7 e 8) e soprattutto non erano presenti nei genitori.
In conclusione, lo studio ha mostrato che anche il gene CFTR può andare incontro a mutazioni “de novo”. La frequenza di queste mutazioni è risultata essere di 1 su 1100 cromosomi (che è come dire 1 su 550 malati FC). Il dato è importante nell’ambito della consulenza genetica e riflette la necessità di indagare sempre anche la presenza delle mutazioni CFTR nei genitori. Per esempio se un genitore non è portatore di mutazione CFTR, vuol dire che i parenti del suo ramo familiare non sono più a rischio di altri di essere portatori.
1) Girodon E et all ” Occurrence of CFTR de novo mutations is not so rare”, Journal of Cystic Fibrosis 2008; 7 (2): S6- 31st European Cystic Fibrosis Conference, Prague, 11-14 June 2008
