Sono in aumento le gravidanze nelle donne che li usano, ma non si conoscono ancora i loro effetti sulle capacità procreative ed eventuali rischi sul feto o sulla gravidanza.
Il tema della genitorialità è diventato uno dei più sentiti e discussi nell’ambito dei protocolli assistenziali dei pazienti FC, la cui età media, grazie al miglioramento delle cure, sta progressivamente aumentando. Da qualche anno sono disponibili, almeno per i pazienti portatori di specifiche mutazioni, i modulatori della proteina CFTR che, andando a riparare il malfunzionamento della proteina a livello cellulare, sono potenzialmente molto efficaci nel curare i sintomi e probabilmente prevenirne la comparsa. Non chiaro a tutt’oggi è l’impatto di questi nuovi farmaci sulle capacità procreative dei pazienti, sull’eventuale possibilità di impedire l’effetto dei contraccettivi di tipo ormonale e, preoccupazione ancora più importante, non sappiamo se possano indurre effetti negativi sul feto e sull’esito della gravidanza. È stata riportata ufficialmente nella letteratura scientifica l’esperienza di una sola paziente in terapia con ivacaftor, che ha condotto, senza alcun problema, una gravidanza regolare dando alla luce un bambino sano. È chiaro che questa segnalazione aneddotica non è sufficiente a chiarire una tematica così importante.
Perciò è importante il lavoro che commentiamo (1) perché è il primo che si è proposto di indagare in modo sistematico il problema della gravidanza delle donne FC in era dei modulatori di CFTR. A questo scopo sono stati studiati i dati raccolti nel registro U.S.A. di patologia, considerando il tasso di gravidanza (numero di gravidanze ogni 1.000 donne potenzialmente fertili, perché di età compresa tra 15 e 44 anni) e l’esito delle stesse, raccogliendo informazioni anche sul genotipo e sulle condizioni cliniche e microbiologiche delle donne entrate nello studio. Il periodo di monitoraggio considerato (dal 2005 al 2014) è stato suddiviso, per le pazienti che avevano assunto ivacaftor (portatrici della mutazione G551D e, in seguito, delle altre mutazioni gating e della mutazione R117H), in tre sezioni diverse: 1. éra pre-modulatori della CFTR (anni 2005-2008); 2. periodo in cui sono stati effettuati trial clinici per studiare efficacia e sicurezza delle nuove terapie (anni 2008-2011); 3. periodo in cui l’uso dei nuovi farmaci è stato autorizzato e si è diffuso nella popolazione FC portatrice delle specifiche mutazioni (anni 2012-2014). Il periodo di monitoraggio è stato invece diviso in due sezioni per le pazienti che avevano assunto ivacaftor/lumacaftor (portatrici di F508del): 1. era pre-modulatori (anni 2005-2012); 2. periodo in cui erano stati effettuati i trial clinici (anni 2013-2014).
Nel corso dell’intero periodo considerato, il numero di donne FC potenzialmente fertili è andato progressivamente aumentando (7.164 nel 2014 rispetto alle 5.335 del 2005). Il tasso di gravidanza si è invece ridotto di circa il 2% l’anno, con un andamento parallelo alla riduzione che si è verificata anche nella popolazione generale femminile americana. È importante però osservare che il tasso di gravidanza varia in maniera diversa a seconda delle mutazioni presenti nel genotipo. Infatti, il tasso di gravidanza nelle donne portatrici della mutazione F508del è stato del 25% negli anni 2005-2012 e del 23% negli anni 2013-2014. Mentre il tasso di gravidanza nelle donne portatrici della mutazione G551D (quella trattabile con ivacaftor) è stato del 34% nel periodo 2005-2008, del 14% nel periodo 2009-2011 e del 38% nel periodo 2012-2014.
La proporzione di gravidanze giunte a termine con buon esito, in tutta la popolazione FC, è stata del 70% negli anni 2005-2009 e del 73% negli anni 2010-2014. Complessivamente, quindi, i dati raccolti dal Registro USA sembrano suggerire l’ipotesi che, per quanto riguarda le pazienti che hanno assunto ivacaftor e che hanno un monitoraggio più lungo, si sia verificato un decremento del numero delle gravidanze nel periodo concomitante allo svolgimento dei trial (2008-2011), presumibilmente legato all’indicazione che è stata data allora e viene data tutt’oggi di utilizzare metodi contraccettivi al fine di evitare gravidanze quando si assumono modulatori di CFTR; ma segnalano come vi sia stato però un incremento delle stesse dopo l’autorizzazione alla commercializzazione del farmaco (2012-2014). L’aumento del numero delle gravidanze andate a buon fine nello stesso periodo nella popolazione FC generale, negherebbe, sebbene con approssimazione piuttosto grossolana, un impatto negativo associato all’uso del farmaco.
Come gli autori stessi più volte sottolineano, questo studio fornisce dati generici sulla sicurezza dei modulatori della CFTR in gravidanza. Purtroppo non è possibile evincere dalle informazioni disponibili quella fondamentale: l’eventuale sospensione del farmaco durante la gravidanza stessa, da parte di donne FC informate del fatto che non si conosce se ivacaftor sia innocuo a livello fetale. Studi ad hoc dovranno essere organizzati per accertare la sicurezza di queste nuove terapie per le quali, allo stato attuale delle conoscenze, un possibile impatto negativo su madre e bambino continua a essere né accertato né negato (2).
1) Heltshe SL, Godfrey EM, Josephy T, Aitken ML, Taylor-Cousar JL. “Pregnancy among cystic fibrosis women in the era of CFTR modulators”. J Cyst Fibros. 2017 Feb 9. pii: S1569-1993(17)30015-2. doi: 10.1016/j.jcf.2017.01.008. [Epub ahead of print]
2) Potenziale impatto sulla fertilità dei nuovi farmaci modulatori del difetto genetico FC, 26/02/2016
