Report dalla 39ª Conferenza Europea sulla Fibrosi Cistica (Basilea, 8-11 giugno).
La Svizzera vanta tradizione e ruolo rilevante nel campo dell’industria farmaceutica; vi hanno sede alcune fra le più importanti aziende farmaceutiche mondiali e nella stessa città di Basilea se ne concentra un grande numero. Il 39° congresso della Società Europea Fibrosi Cistica si è aperto offrendo lo stimolo degli scienziati e dei clinici FC alle aziende attive nel campo dei nuovi farmaci mutazione orientati. La ricerca clinica mostra che le molecole di cui oggi si dispone, soprattutto nel campo dei correttori, non hanno ancora efficacia ottimale. Per arrivare a un farmaco di maggior successo è importante conoscere il complesso di fattori in grado di interagire favorendo o inibendo la maturazione e il traffico della proteina mutata (interattoma). Dobbiamo capire che cosa succede e dove (what happens and where?, titolo di una sessione di lavori) nel percorso che la proteina mutata per effetto di F508del o di altre mutazioni compie all’interno della cellula prima di arrivare sulla membrana.
Servono nuove conoscenze, ma è anche possibile che le strategie adottate finora (screening di grandi librerie di molecole o modifica chimico-strutturale di composti già noti) approdino in tempi brevi a qualcosa di più efficace dell’esistente. Su questa ipotesi hanno lavorato un elevato numero di gruppi di ricerca (tra cui, con grande rilievo, quello italiano FFC dedicato al progetto Task Force for Cystic Fibrosis) e alcune importanti aziende farmaceutiche, il cui nome potrà divenirci familiare come quello di Vertex nel giro di un paio d’anni. Le molecole identificate sono per lo più allo stadio iniziale della sperimentazione clinica (trial di fase I o II). Tra le aziende più attive: Proteostasis (USA) sta lavorando su di un nuovo correttore per F508del e su una nuova famiglia di farmaci chiamati amplificatori; questi non possiedono azione specifica di potenziatori o correttori ma complementano la loro azione aumentando il livello di proteina CFTR intracellulare o in membrana. Flately (USA) sta sperimentando una nuova combinazione correttore + potenziatore, che sarebbe vantaggiosa rispetto a Orkambi. Galapagos (Belgio) punta su una molecola composta da due correttori combinati; Nivalis (del gruppo GSK, Regno Unito) sta sperimentando un composto con azione di correttore e potenziatore insieme, attivo anche nell’ambito dei meccanismi ossidoriduttivi intracellulari. Novartis (Svizzera) e Bayer (Germania) hanno in sperimentazione nuovi potenziatori.
Queste aziende hanno raccolto i risultati della ricerca cosiddetta accademica, vale a dire di Università o Istituti di ricerca sostenuti da investimenti pubblici o privati, come quelli finanziati da FFC. Ma la ricerca accademica non è la sola a produrre risultati, ed esiste un modello di sviluppo scientifico in cui è importante il ruolo delle Onlus attive in campo FC. L’ha ricordato Luis Galietta, a cui gli organizzatori hanno affidato una delle relazioni conclusive del congresso. Galietta ha dato conto dello stato dei lavori del progetto Task Force for Cystic Fibrosis (TFCF), finanziato da FFC, e ha mostrato l’identificazione di correttori per F508del aventi, a livello preclinico, ottima efficacia, anche superiore a quella di Lumacaftor.
Progrediscono anche le ricerche per nuove modalità di terapia genica con tecniche che a livello laboratoristico sembrano avere eccezionale portata. Dovrebbe essere possibile eliminare il frammento di DNA o di RNA messaggero contenente l’errore genetico e sostituirlo con la sequenza corretta, in base all’attività di particolari enzimi dotati di alta specificità d’azione (nucleasi). Queste tecniche potrebbero essere applicate alla maggior parte delle mutazioni del gene CFTR, indipendentemente dal meccanismo d’azione e della classe funzionale di appartenenza. Un composto di questo tipo (QR-010), in grado di intervenire su RNA messaggero, è in sperimentazione (trial fase I) in soggetti omozigoti F508del.
Il congresso europeo è quello che tradizionalmente spazia in modo maggiore nel campo della ricerca clinica. Sono venuti da questa molti contributi che confermano l’efficacia del potenziatore ivacaftor, di cui sono stati messi in luce molteplici effetti positivi, oltre a quelli già conosciuti sulla funzionalità respiratoria e sulla nutrizione, come il miglioramento delle caratteristiche del fluido periciliare, dei parametri infiammatori, della flora batterica nel suo complesso. I risultati delle ricerche gli fanno guadagnare il termine di “farmaco in grado di modificare la malattia”, visto il buon effetto anche in casi di malattia avanzata. Rimane però ancora aperto il problema della sperimentazione nei bambini piccoli (trial in corso).
Per quello che riguarda il PTC124 (Ataluren), diretto alle mutazioni stop, il riesame dei risultati dei trial già conclusi porta a confermarne l’efficacia, seppure modesta e riservata ai soggetti che non fanno aminoglicosidici per aerosol; essi sono compresi per il momento nella fascia d’età 6-18 anni. C’è ancora parecchio da sapere e da migliorare.
Altri aspetti clinici messi in evidenza: l’importanza di nuove indagini di funzionalità respiratoria, più sensibili della FEV1 (per esempio, il Lung Clearance Index), e delle tecniche di imaging del polmone (TAC a basse dosi). Molta attenzione al tema dell’aderenza alle cure e alle modalità della terapia antibiotica continuativa per via aerosolica, nonché di quella endovenosa. In fase di sperimentazione clinica un nuovo preparato solubile di enzimi pancreatici, da usare nei bambini o negli adulti che adottano supplementazione di calorie attraverso alimentazione enterale.
Infine, alcuni numeri in breve: oltre 2000 i partecipanti, primi per numerosità gli inglesi, terzi gli italiani (un centinaio); oltre un centinaio al giorno, per quattro giorni consecutivi di congresso, le comunicazioni orali distribuite tra sessioni plenarie, gruppi di lavoro, incontri a tema; 269 le comunicazioni scientifiche sotto forma di poster. Quelle presentate da medici e ricercatori italiani, che hanno trattato in prevalenza esperienze clinico-assistenziali, sono state 22, numero superiore al solito. Tra i poster, sette riferivano di progetti di ricerca sostenuti da FFC, cui va aggiunto il report orale su Task Force for Cystic Fibrosis*.
