Sono stati presentati, attraverso comunicato Vertex e presentazione orale al Congresso di Goteborg, i risultati preliminari del trial Konduct (NCT01614457): si tratta di uno studio di fase III avviato nel giugno 2012 e concluso nell’ottobre 2013, condotto in doppio cieco e confronto con placebo. Vi sono stati inclusi pazienti di età maggiore di 6 anni, con almeno una mutazione R117H nel genotipo, combinata eventualmente con altra mutazione CFTR (purché non mutazione del gruppo “gating”). La FEV 1 doveva essere compresa fra 40 e 90% per i soggetti con più di 18 anni e fra 40 e 105% per quelli fra 6 e 11. E’ stata confrontata l’efficacia di Kalydeco 150 mg due volte al giorno rispetto al placebo (sostanza inerte) somministrati per 24 settimane.
Questi i risultati: esaminando l’intero gruppo (67 pazienti) non c’è stato beneficio del farmaco rispetto al placebo nel miglioramento della FEV1 (valore medio assoluto confrontato con valore medio di partenza). Però c’è stata con il farmaco una diminuzione media significativa del valore del cloro nel sudore (-24 mmol/L). Dividendo i pazienti in un sottogruppo composto da quelli con più di 18 anni (50 soggetti con FEV1 medio basale pari a 65%) e un altro da quelli fra 6 e 11 (17 soggetti con FEV1 medio basale pari a 96%), si è visto che nel primo con Kalydeco la FEV1 migliorava in media di 5 punti percentuali, nel secondo peggiorava in media di 2,8 punti. Non si può dire niente per i pazienti di età 12-17 perché erano solo 2. I pazienti sopra 18 anni hanno proseguito una fase di studio “in aperto” (cioè sapendo di assumere il farmaco) per 12 settimane e si è confermato il miglioramento medio della FEV1 (sempre intorno ai 5 punti percentuali) rispetto al valore di partenza.
Commento
In base a questi dati Vertex ha annunciato di avviare la procedura per sottoporre alla FDA l’uso di Kalydeco nei pazienti FC che hanno più di 18 anni e una mutazione R117H nel genotipo. Oggi si sa che R117H è mutazione dalle conseguenze variabili (www.CFTR2.org); alcuni pazienti con questa mutazione (combinata con un’altra mutazione causante malattia) presentano malattia FC (in genere in forma non severa), altri pazienti invece non hanno proprio sintomi. Si sa che R117H si comporta come “vera” mutazione capace di dare sintomi se in altra regione dello stesso gene, sullo stesso cromosoma della coppia 7 è presente la variante 5T del complesso Poli-T e se 5T è accompagnata da una variante del complesso TG che abbia una certa lunghezza (TG “lungo”, cioè ripetuto 12 o più volte). Nei criteri di inclusione nello studio era richiesta solo la presenza di R117H, non erano richiesti dettagli sulle varianti. Il fatto che abbiano tratto beneficio da Kalydeco solo i pazienti con FEV1 più basso potrebbe far supporre che siano quelli in cui R117H era combinata con le varianti sfavorevoli e agiva come “vera” mutazione. Però, ad avere FEV1 più basso sono naturalmente i più vecchi. I più giovani non beneficiano di Kalydeco; sono soggetti che hanno FEV1 pressoché normale, perché? Sono quelli in cui R117H non è patogena? Oppure è patogena ma fino a quell’età non ha ancora dato sintomi importanti? La questione è complessa. Lascia abbastanza stupiti il fatto che Vertex proponga alla FDA l’approvazione del farmaco per “tutti” i pazienti con R117H. Una maggiore conoscenza delle caratteristiche (genetiche e cliniche) presenti nei pazienti che ne traggono vantaggio, ci sembrerebbe importante: forse sarà possibile averla leggendo la pubblicazione definitiva. Certamente Vertex “corre” per occupare il mercato. Sarà interessante vedere che cosa risponde la FDA.
R117H è mutazione all’ottavo posto per frequenza nel registro europeo (report 2010). La nazione dove sembra essere più frequente è il Regno Unito (frequenza 1,91 %). Non abbiamo dati italiani aggiornati. In un vecchio report del registro italiano, su 6161 cromosomi indagati 10 avevano la mutazione R117H (frequenza 0,16%).
