Kalydeco è efficace nei malati FC che hanno R117H (accompagnata dalla variante 5T o 7T) come seconda mutazione e presentano sintomi evidenti di malattia respiratoria. Non si sa se funzioni in bambini o adolescenti in cui la situazione polmonare, in presenza di questa mutazione, è per lo più buona.
Questi i risultati pubblicati (1) dei trial clinici sponsorizzati dalla compagnia Vertex, condotti in 69 pazienti di età maggiore o uguale a 6 anni e funzionalità respiratoria con FEV1 di almeno 40%. Il primo trial (chiamato Konduct e registrato nel sito www.clinicaltrials.gov con la sigla NCT01614457) è durato 24 settimane e prevedeva la modalità “doppio cieco”, per cui né il paziente né il medico sapevano se la compressa somministrata e assegnata a sorte era il farmaco o il placebo (una sostanza inerte). Nel secondo trial (chiamato Kontinue, NCT01707290) gli stessi pazienti sapevano di ricevere tutti il farmaco (modalità “in aperto”). La dose del farmaco era la stessa del primo trial (Kalydeco una compressa da 150mg due volte al giorno). Fra il primo e il secondo trial c’è stato un intervallo di 3-4 settimane libero da Kalydeco o da placebo. I parametri stabiliti per misurare l’efficacia sono stati il cambiamento assoluto del valore di FEV1 rispetto a quello iniziale, considerato come risultato primario, poi le variazioni del peso, del punteggio valutativo della situazione respiratoria (chiamato CFQ-R, Cystic Fibrosis Questionnaire Revised compilato dal paziente o dai suoi genitori se piccolo) e del cloro nel sudore, considerati come risultati secondari. Era stato deciso in partenza che questi parametri fossero valutati, oltre che nell’intero gruppo, in 3 sottogruppi distinti rispetto all’età: 6-11, 12-17 e 18 anni e oltre. Non sono stati arruolati pazienti della fascia 12-17 anni, che manca quindi all’osservazione, mentre i due sottogruppi rimanenti, dovendo essere suddivisi fra i trattati con farmaco e trattati con placebo, vengono ad essere costituiti da numeri veramente esigui: 24 con farmaco contro 26 con placebo nel sottogruppo degli adulti, e 9 contro 8 nel sottogruppo dei bambini. Due pazienti hanno interrotto il trial (uno per non aderenza al trattamento e una per gravidanza).
Il gruppo intero ha in partenza caratteristiche di malattia relativamente benigna: il valore medio di FEV1 è 75%; il valore medio del cloro nel sudore è 74mmol/L; tranne 5, sono tutti pancreas sufficienti. Dopo 24 settimane: nei trattati, presi tutti insieme, il vantaggio di FEV1 è di soli 2,1 punti percentuali, mentre rimane invariata la situazione nutrizionale. Secondo gli autori questo viene spiegato con il fatto che i soggetti sono quasi tutti pancreas sufficienti. Però diminuisce complessivamente il cloro nel sudore (in maniera più modesta rispetto all’effetto prodotto da Ivacaftor nella mutazione gating G551D: in media meno 26 mmol/l) e migliora il punteggio CFQ-R della situazione respiratoria.
Se invece si esaminano i risultati per sottogruppi, il vantaggio di FEV1 negli adulti trattati raggiunge i 5 punti percentuali di FEV1; rimane assente nei piccoli, che partono da valori medi di FEV1 intorno alla norma (94%).
Alla fase di somministrazione in cieco e poi di sospensione del farmaco, seguono le 12 settimane di somministrazione in aperto: inspiegabilmente a questo punto migliora anche il FEV1 dei piccoli, e si conferma il miglioramento già registrato degli adulti, cosicché il risultato del FEV1 medio dell’intero gruppo raggiunge la fatidica soglia dei 5 punti percentuali di vantaggio. C’è da chiedersi che cosa possa determinare il miglioramento della FEV1 dei piccoli nelle 12 settimane del trial in aperto e perché non sia avvenuto prima nei trattati per 24 settimane.
In conclusione: Kalydeco esercita un certo effetto sulla funzionalità respiratoria di quei pazienti in cui R117H ha dato sintomi polmonari. Questi compaiono spesso solo in età adulta. Non dobbiamo dimenticare che, indipendentemente dall’altra mutazione presente nel suo genotipo, il malato con R117H presenta forme miti di malattia, spesso riconosciute solo per il problema dell’apparato riproduttivo (CBAVD, infertilità maschile) o per sintomi sfumati inquadrabili come sindromi CFTR-correlate. In alcuni paesi come la Francia gli studi di alcuni genetisti (2) hanno espresso molta perplessità riguardo all’inserimento di R117H nel pannello delle mutazioni identificabili attraverso screening neonatale, proprio per la modestia dei sintomi che induce, e perché i sintomi sono presenti solo nella ridottissima quota di pazienti in cui R117H presenta sullo stesso cromosoma la variante 5T (meno dello 0,01% del totale nei soggetti R117H dello studio francese) e la variante 7T (0,27% del totale). Nel trial Vertex prevalevano i soggetti R117H-5T (48 su 67), mentre i soggetti R117H-7T erano 19 su 67 ed erano rappresentati soprattutto da bambini asintomatici e diagnosticati per screening neonatale. Infine il meccanismo d’azione di R117H non è ancora del tutto conosciuto: secondo gli autori, la mutazione in parte agisce determinando un difetto di gating, in parte un difetto di conduttanza (trasporto limitato del cloro attraverso il canale CFTR). Kalydeco è efficace sul difetto di gating (tempi di aperura ridotta del canale CFTR) e non si sa quanto sulla conduttanza e questo potrebbe spiegare perché i risultati raggiunti non siano brillanti come quelli invece nelle mutazioni gating.
Certamente i risultati diversificati fra bambini e adulti mettono in luce la difficoltà di misurare i vantaggi dei nuovi farmaci quando il danno polmonare è minimo o assente e le prove di funzionalità respiratoria per lo più normali. Comunque nel complesso i risultati del trial (pubblicati nel giugno 2015) appaiano limitati e incompleti. Ciononostante, la FDA americana ha accolto, ancora nel dicembre 2014, la richiesta avanzata dalla compagnia Vertex per la commercializzazione di Kalydeco, approvato infine come indicato per pazienti FC con una mutazione R117H, a partire dai 6 anni di età. In Canada l’indicazione è stata ristretta più correttamente ai pazienti maggiori di 18 anni. In luglio 2015 Vertex ha sottoposto richiesta di commercializzazione all’EMA, l’Agenzia Europea.
1) Moss RB, Flume PA, Elborn S et all. Efficacy and safety of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have an Arg117His-CFTR mutation: a double-blind randomised controlled trial. Lancet Respiratory Medicine 2015; 3:524-33
2) Thauvin-Robinet C, Munck A, Huet F et all. CFTYR pArg117His associated with CBAVD and other CFTR-related disorders. J Med Genet 2013 Apr;50(4):220-7
