In Italia il potenziatore Ivacaftor (Kalydeco) è prescrivibile, a partire dai due anni di età, a soggetti che abbiano una delle seguenti mutazioni di gating (classe III, difetto di apertura del canale CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (1). La ricerca clinica punta ora alla somministrazione del farmaco anche prima dei due anni di età, possibilmente appena posta la diagnosi attraverso screening neonatale, così come si fa per altre malattie genetiche. L’avvio immediato della terapia potrebbe impedire che si instaurino danni irreversibili negli organi coinvolti dalla malattia. In questo filone di ricerca si inserisce lo studio clinico multicentrico di fase III appena concluso (2, 3), che ha riguardato bambini fra gli 1 e i 2 anni con almeno una delle mutazioni CFTR di gating sopraccennate (negli Stati Uniti è stata aggiunta anche una mutazione di classe IV, R117H).
La sperimentazione ha incluso due gruppi di bambini. Un primo gruppo minore composto di soli 7 bambini, cui è stato somministrato per 4 giorni Ivacaftor sotto forma di granuli da mescolare in 5 ml di liquido o cibo tenero, con dosaggio diverso a seconda del peso (50 mg due volte al giorno per bambini tra 7 e 14 kg, 75 mg due volte al giorno tra 14 e 25 kg). L’obiettivo era studiare la farmacocinetica e la sicurezza del farmaco, mai usato prima a queste età. I risultati hanno mostrato che veniva assorbito, distribuito attraverso il sangue nei tessuti e metabolizzato in maniera sovrapponibile ai bambini più grandi; inoltre non vi erano segni di tossicità. Ottenute queste premesse importanti, è partito lo studio su un secondo gruppo di 19 bambini, che hanno ricevuto Ivacaftor per 24 settimane. Anche in questo gruppo l’obiettivo era studiare gli eventi avversi correlati all’assunzione del farmaco, poi le variazioni del test del sudore, i parametri di crescita e alcuni indici di funzionalità pancreatica. Per quanto riguarda la situazione polmonare, è stata controllata la flora batterica e, non essendo possibile a questa età la misura della funzionalità respiratoria, era opzionale l’esecuzione di un’indagine che mirasse alla valutazione dei volumi d’aria polmonari (LCI: Lung Clearance Index), purtroppo anch’essa di difficile esecuzione.
Gli eventi avversi legati al farmaco sono stati definiti di lieve o moderata entità. Il più comune è stato l’aumento dei valori delle transaminasi (enzimi prodotti dal fegato) GOT e GPT. L’elevazione è stata in 3 casi di 3-5 volte sopra i valori massimi consentiti e in 2 casi di 8 volte sopra tali valori. In questi 2 casi il farmaco è stato sospeso temporaneamente e poi gradualmente ripreso e continuato, con gli enzimi che si sono assestati a un livello più basso. In 2 bambini si è invece verificata rispettivamente un’ostruzione intestinale distale (DIOS) e un impatto intestinale, eventi non chiaramente attribuibili al farmaco. In definitiva però nessuno dei 19 bambini ha interrotto Ivacaftor (ma viene segnalato che, secondo i medici curanti, l’impatto intestinale poteva essere correlato al farmaco).
Sono interessanti le caratteristiche genetiche e cliniche dei 19 bambini: 13 su 19 avevano oltre alla mutazione gating la mutazione F508del; 11 sono stati valutati, al momento dell’inclusione nello studio, avere insufficienza pancreatica in base al valore di un enzima prodotto dal pancreas, l’elastasi 1, che viene misurata nelle feci ed era al di sotto di 50 microgrammi per grammo. Proprio il valore di questo enzima è stato controllato settimanalmente durante il trial: già dopo due settimane ha mostrato un incremento che si è mantenuto per tutto il tempo successivo (24 settimane). Di rilievo il fatto che in 6 dei bambini insufficienti pancreatici l’enzima elastasi 1 ha raggiunto valori sopra 200 mg/gr considerati normali. Contemporaneamente, nel sangue sono diminuiti tripsinogeno (precursore della tripsina) lipasi e amilasi, frequentemente elevati nei bambini di quest’età. Questa diminuzione è da considerare un fatto positivo, perché riflette una diminuzione dello stato infiammatorio/ostruttivo del tessuto pancreatico. Erano migliorati alla fine del trial anche gli indici nutrizionali (peso per età, altezza per età), che erano comunque intorno a valori normali anche in partenza.
Al di fuori della valutazione degli effetti sul pancreas, c’è un risultato molto forte che è la diminuzione del cloro nel test del sudore, passato da un valore medio iniziale di Cl- pari a 104 mEq/L al valore medio di 33.8 alla fine dello studio, con una diminuzione media di 73.5mEq/L (deviazione standard 17.5, minimo -61, massimo -86). Gli autori dello studio parlano di un “largo, rapido e sostenuto decremento”.
I dati sul quadro polmonare sono purtroppo assai pochi e in questo ambito gli studi sui bambini così piccoli saranno anche in futuro assai difficili: l’indagine funzionale LCI è stata eseguita in un solo bambino; mentre, per quanto riguarda i batteri, nessun bambino presentava Pseudomonas aeruginosa, tre avevano Haemophilus influenzae e sei Staphilococcus aureus; 5 su 19 (26%) hanno avuto esacerbazioni polmonari lievi durante il trial.
È opportuno segnalare alcuni punti di debolezza della sperimentazione: la mancanza di un gruppo di bambini della stessa età e stesse mutazioni in cui controllare l’andamento del quadro pancreatico, misurato attraverso gli stessi indicatori di funzionamento pancreatico (elastasi 1 fecale), e di infiammazione/ristagno pancreatico (tripsinogeno, amilasi e lipasi nel sangue), in assenza del farmaco. Mancano parametri standard su come evolvano questi parametri nel corso del tempo, anche se si sa che assai improbabilmente migliorano. Poi l’osservazione degli effetti del farmaco va certamente riconsiderata su tempi più lunghi: sei mesi non sono sufficienti, in particolare per quanto riguarda gli effetti collaterali sfavorevoli (rialzo degli enzimi epatici). Ci sarebbe anche da spiegare perché in 2 bambini si siano verificati episodi di ostruzione intestinale: la dose di enzimi pancreatici assunti per bocca potrebbe essere stata eccessiva dal momento che progressivamente il pancreas ha ripreso a funzionare e a produrre enzimi. Rispetto a questo va detto che la prova fondamentale del funzionamento pancreatico e del conseguente compenso digestivo si otterrebbe non solo attraverso la misura dell’elastasi fecale, ma con un bilancio alimentare dei grassi o misura della steatorrea, basata sulla quota di grassi persi con le feci rispetto a quella assunta con l’alimentazione. È un’indagine non semplice da fare soprattutto nel bambino (prevede la raccolta di tutte le feci di ogni giorno per 3 giorni), però rappresenterebbe la prova del nove.
Nonostante questi limiti, il trial (chiamato ARRIVAL) rappresenta una tappa importante nella storia dei nuovi farmaci modulatori di CFTR. Dà supporto al ruolo dello screening neonatale FC che è finalizzato a diagnosticare la malattia prima che intervengano i sintomi, e mette in luce una finestra terapeutica, vale a dire un ristretto arco di tempo in cui il farmaco potrebbe agire preservando integro e funzionante il pancreas, non solo quello esocrino (secerne enzimi digestivi, bicarbonato e acqua) ma forse anche quello endocrino (isole di Langherans che secernono insulina), prevenendo così il diabete CFTR correlato (CFRD). E se la prevenzione del danno funzionasse a livello pancreatico, si potrebbe ipotizzare un effetto analogo anche a livello polmonare. Perciò gli sviluppi all’orizzonte sono di notevolissima portata, per il modulatore Ivacaftor ma anche per gli altri modulatori, più o meno combinati, che si stanno affacciando all’orizzonte delle cure FC.
1) gazzettaufficiale.it/eli/gu/2017/03/30/75/sg/pdf
2) clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02725567
3) Lancet Respir Med. 2018 Jun 6 “Ivacaftor treatment of cystic fibrosis in children aged 12 to CFTR gating mutation (ARRIVAL): a phase 3 single-arm study” Rosenfeld M, Wainwright CE, Higgins M, Wang LT, McKee C, Campbell D, Tian S, Schneider J, Cunningham S, Davies JC; ARRIVAL study group
