La compagnia Vertex Pharmaceuticals sta cercando di estendere l’impiego nei malati FC del potenziatore Ivacaftor (Kalydeco) e di coinvolgere altri malati con alcuni nuovi correttori (VX-661 o Tezacaftor, VX-152 e VX-440) variamente combinati con Ivacaftor, anche in triplice combinazione, in appropriati studi clinici. Purtroppo le informazioni che possiamo fornire su questi studi, condotti direttamente dalla compagnia farmaceutica, derivano solo da molto sintetici comunicati stampa della stessa (preparati sopratutto per gli investitori), in attesa che i risultati vengano pubblicati in esteso su riviste scientifiche.
Ricordiamo innanzitutto i due studi clinici di fase 3 (studio EVOLVE e studio EXPAND), comunicati il 28 marzo scorso (1), basati sul trattamento combinato del correttore VX-661 (Tezacaftor) con il potenziatore Ivacaftor (Kalydeco, VX-770).
Lo studio EVOLVE aveva valutato per 24 settimane la combinazione in soggetti FC di 12 o più anni aventi due copie della mutazione F508del, come quelli già studiati e ora in gran parte in trattamento corrente con Orkambi (Ivacaftor + Lumacaftor). La riduzione assoluta del FEV1 % in 24 settimane era stata del 4% nei soggetti trattati rispetto a quelli in placebo. Si era osservata anche una riduzione del declino medio annuo di FEV1 del 35% e una significativa riduzione del numero di esacerbazioni polmonari. La combinazione era stata nel complesso ben tollerata. Questi risultati sono sostanzialmente simili a quelli ottenuti con Orkambi nello stesso tipo di malati (omozigoti F508del).
Lo studio EXPAND aveva valutato pazienti FC di 12 o più anni aventi una copia della mutazione F508del associata a una mutazione CFTR con funzione residua. Sono segnalate in uno studio pilota Vertex le mutazioni note con funzione CFTR residua (in buona parte mutazioni splicing): R117H, E56K, P67L, D110E, D110H, R117C, R347H, R352Q, A455E, D579G, S945L, L206W, R1070W, F1074L, D1152H, S1235R, D1270N, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1898+1G->A, 1717-1G->A, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 621+1G->T. Approvate da FDA per il trattamento con Kalydeco sono le 23 seguenti con funzione CFTR residua: 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+3A->G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, e D1270N. Ma non sappiamo quali mutazioni con funzione residua fossero effettivamente presenti nei soggetti dello studio EXPAND. Questi soggetti erano stati trattati per 8 settimane e assegnati random al trattamento con la combinazione Tezacaftor/Ivacaftor (161 pazienti) o al trattamento con solo Ivacaftor (156 pazienti). Ciascuno di questi trattamenti era stato confrontato con placebo. In sintesi, l’Ivacaftor da solo aveva ottenuto in media in questi soggetti un incremento di FEV1 del 4,7%, mentre la combinazione aveva ottenuto un incremento medio di 6,8%. In sostanza si può immaginare che il potenziatore Ivacaftor abbia potenziato la funzione della mutazione con attività CFTR residua (+4,7%), mentre la combinazione con il correttore Tezacaftor abbia recuperato un po’ di funzione correggendo la quota di CFTR- F508del: il risultato di un incremento medio di FEV1 di 6,8% deriverebbe dalla sommatoria dei due effetti sui due diversi tipi di mutazione. Anche questo studio avrebbe dimostrato la buona tolleranza del trattamento.
Un più recente comunicato Vertex, del 18 luglio 2017 (2), ci informa succintamente su alcuni studi, in parte ancora in corso, riguardanti i nuovi correttori VX-152 e VX-440 in triplice combinazione: VX-152/Tezacaftor (VX-661) più Ivacaftor da un lato e VX-440/Tezacaftor più Ivacaftor. Sono entrati negli studi pazienti FC di 18 o più anni con un genotipo costituito da doppia copia di mutazione F508del oppure da una copia F508del associata ad una mutazione con funzione CFTR minima (definite queste come mutazioni che comportano una proteina CFTR poco o nulla funzionante e comunque non rispondente al trattamento con Ivacaftor e Tezacaftor (VX-661).
Nella prima parte dello studio (2 settimane) con la triplice combinazione VX-152/Tezacaftor/Ivacaftor si ottiene un incremento medio di FEV1 di 7,3% e una riduzione media del cloro nel sudore di 14 mEq/L nei pazienti con genotipo F508del/CFTR funzione minima (28 pazienti). Risultati non molto diversi (FEV1 +7,3%, Cloro sudore -20,9 mEq/L) si ottengono nel gruppo omozigoti F508del (14 pazienti).
Nella prima parte dello studio di 4 settimane con la triplice combinazione VX-440/Tezacaftor/Ivacaftor nei pazienti con genotipo F508del/CFTR funzione minima (47 pazienti), con i dosaggi più alti dei farmaci, si ottiene un incremento medio di FEV1 del 12% e una riduzione media del cloro nel sudore di 33 mEq/L. Nei pazienti con genotipo F508del/F508del (26 pazienti) l’incremento medio di FEV1 è del 9,5% e la riduzione del cloro sudorale è di 31,3 mEq/L.
I risultati preliminari di questi studi di fase 2 con triplice combinazione (il potenziatore Ivacaftor + il correttore Tezacaftor, già sperimentati con buoni risultati in trial di fase 3, combinati con due nuovi correttori, VX-152 o VX-440) forniscono qualche evidenza che è possibile trattare il difetto di base della malattia in pazienti che hanno un genotipo costituito da due mutazioni di tipo severo, non solo con la doppia copia F508del. In sostanza sembrerebbe che questi nuovi correttori agiscano con meccanismi diversi (e su punti diversi della proteina CFTR e del suo percorso maturativo) da quelli già noti e sperimentati (Lumacaftor o VX-809 e Tezacaftor o VX-661). In realtà, poco o nulla conosciamo del meccanismo d’azione di questi modulatori di CFTR. La compagnia Vertex sembra abbia rinunciato per ora a conoscere il meccanismo d’azione dei suoi modulatori, preferendo anticipare i tempi facendo uno screening clinico diretto sulle possibili strategie per curare il difetto di base FC. Comunque i pochi dati anticipati di questi studi potrebbero aprire la strada verso farmaci in grado di recuperare, almeno parzialmente, la funzione di CFTR alterata da parecchie mutazioni diverse da quelle finora considerate. Ma per un giudizio più serio e puntuale su questi studi dobbiamo aspettarne il completamento e la pubblicazione su riviste scientifiche.
1. Two Phase 3 Studies of the Tezacaftor/Ivacaftor Combination Treatment Met Primary Endpoints with Statistically Significant Improvements in Lung Function (FEV1) in People with Cystic Fibrosis. Vertex Pharmaceutical Investor relation. March 29, 2017
2. Vertex Announces Positive Phase 1 & Phase 2 Data from Three Different Triple Combination Regimens in People with Cystic Fibrosis Who Have One F508del Mutation and One Minimal Function Mutation (F508del/Min). Pharmaceutical Investor relation. July 18, 2017
