La pancreatite è una manifestazione non comune in FC. Infatti l’85-90% dei pazienti FC porta due mutazioni “severe” e questo comporta un precoce (già in utero) e grave danno del pancreas, che conferisce insufficienza pancreatica (PI); e in questi soggetti che mancano di strutture funzionanti del pancreas non può svilupparsi pancreatite. Questa è possibile solo se vi sono strutture pancreatiche (acini e tubuli) ancora, almeno parzialmente, presenti, che comportano quindi sufficienza pancreatica (PS). Ma solo il 15-20% dei soggetti con sufficienza pancreatica sviluppa prima o poi pancreatite, lasciando intendere che possano essere in gioco in tale evenienza sia particolari caratteri funzionali delle mutazioni CFTR sia altri fattori genetici o ambientali. Questo studio canadese (1), con contributo del centro FC veneto, ha inteso valutare in quale misura il tipo di mutazioni presenti nei soggetti FC con sufficienza pancreatica sia determinante nella insorgenza di pancreatite.
Per valutare la “severità” delle singole mutazioni CFTR ci si è basati su un indice che definisce, su una vasta casistica di pazienti FC, quanto frequenti siano i casi di insufficienza pancreatica rispetto al totale dei pazienti che portano quella determinata mutazione: è l’indice PIP (Pancreatic Insufficiency Prevalence). Per esempio la mutazione DF508 (valutata quando combinata con altra mutazione severa) ha un indice di 0,96, che significa associata a insufficienza pancreatica nel 96% dei casi con quella mutazione, mentre la mutazione 3849+10kbC>T (con qualsiasi combinazione) ha un indice di 0,09 (associata a insufficienza in meno dell’1% dei casi) e la mutazione 2789+5G>A (con qualsiasi combinazione) ha un indice intermedio di 0,38 (cioè insufficienza pancreatica nel 38% dei casi). Così le mutazioni CFTR sono state classificate in due categorie: “mild” (lieve) con indice PIP da 0 a 0,25; “moderate-severe” (intermedio-grave) con indice PIP maggiore di 0,25.
Si è partiti da una popolazione complessiva di 3264 pazienti FC (PI e PS): 2481 del Canada e 783 del Veneto. Tra questi, 459 erano stati definiti come sufficienti pancreatici alla diagnosi (14%). Ma 182 di questi sono stati esclusi perché non erano note tutte le mutazioni o per queste non era definibile l’indice PIP (mutazioni rare) o vi erano dubbi sull’evento pancreatite. Sono rimasti nello studio 277 pazienti: 62 (22,4%) con storia di pancreatite (PANC) e 215 senza storia di pancreatite (NO-PANC). I soggetti con pancreatite erano venuti a diagnosi più tardi rispetto agli altri (età mediana 15 anni contro 9), avevano un test del sudore con valori di cloro più bassi (in media 74 verso 82 mEq/L) ed una FEV1 più bassa (in media 65 vs 73%). Dunque i soggetti pancreas sufficienti con pancreatite hanno nel complesso espressione di malattia minore rispetto a quelli senza pancreatite. Inoltre, il genotipo di tipo “mild” è più frequente nei soggetti con pancreatite (69,4%) rispetto agli altri (48,4%). I casi con genotipo “mild” hanno rischio maggiore di sviluppare pancreatite rispetto a quelli con genotipo “moderate-severe” (2,4 volte maggiore).
All’interno dei casi con genotipo “mild” (almeno una mutazione “mild”), quelli con due mutazioni “mild” hanno un rischio anche maggiore, di 4,2 volte rispetto agli altri, di sviluppare pancreatite. E l’età a cui compare la pancreatite è tanto più bassa quanto più “mild” è il genotipo.
Degno di rilievo che 25 su 62 pazienti con sufficienza pancreatica alla diagnosi svilupparono in seguito insufficienza pancreatica, dopo una mediana di 16 anni dalla diagnosi. Tutti i pazienti con iniziale sufficienza pancreatica e genotipo moderato-grave svilupparono insufficienza e ad una età inferiore a quella dei soggetti con genotipo “mild”. Mentre nei soggetti con genotipo “mild” e pancreatite l’occorrenza di insufficienza pancreatica risultò di 5,5 volte maggiore rispetto agli altri, benché ad una età mediana di 26 anni.
Questo complesso studio evidenzia in sostanza come le manifestazioni della fibrosi cistica abbiano uno stretto rapporto con il tipo di mutazioni CFTR che ne stanno alla base, anche all’interno di una specifica patologia d’organo quale quella del pancreas. Diverse mutazioni possono significare diversa quantità di funzione CFTR residua. Può meravigliare, nel caso del pancreas, che le mutazioni più lievi comportino maggiore rischio di infiammazione del pancreas (pancreatite). In realtà, perché si sviluppi pancreatite occorre che vi siano acini che producono enzimi e che vi sia un rallentamento del loro rilascio attraverso i piccoli dotti (ostruzione). Sono gli enzimi che, non sufficientemente drenati, provocano l’autodigestione dei tessuti pancreatici, con infiammazione. Senza enzimi non c’è pancreatite. Con le mutazioni mild ci sono abbastanza enzimi (a differenza delle mutazioni gravi) e la parziale ostruzione dei dotti fa si che essi si attivino per danneggiare il pancreas. E d’altra parte, questo danno del pancreas da pancreatite favorisce, seppur lentamente, la perdita nel tempo di tessuto pancreatico e quindi il maggior rischio di giungere all’insufficienza pancreatica per i soggetti con genotipo “mild” (stranamente proprio quelli con maggiore residuo di funzionalità CFTR).
Sul piano pratico, questo studio suggerisce che i soggetti CF con sufficienza pancreatica, particolarmente quelli che hanno avuto almeno un episodio di pancreatite, debbano essere monitorati frequentemente nella funzionalità pancreatica per cogliere all’esordio l’avvento di una possibile insufficienza pancreatica.
In margine segnaliamo il dubbio che l’occorrenza di pancreatite nei CF con sufficienza pancreatica sia in genere sottostimata. E’ utile tener presente che un episodio di dolori addominali, specie a fascia e a livello alto dell’addome, può essere la spia di pancreatite: la conferma diagnostica viene dal rilievo di enzimi pancreatici molto elevati nel siero (amilasi pancreatica, lipasi, elastasi-1) ed eventualmente da un esame ecografico del pancreas che rivelasse edema del pancreas, ed eventuali calcificazioni, queste ultime nel caso di una forma cronicizzata.
1. Ooy CY, et al. Type of CFTR mutation determines risk of pancreatitis in patients with cystic fibrosis. Gastroenterology. 2011 Jan;140(1):153-61
