Questa ricerca esplora un’ipotesi importante, che potrebbe spiegare in parte alcuni svantaggi mostrati nel decorso della malattia dalle donne con FC rispetto ai maschi; a favore dell’ipotesi (espressa nel titolo) porta alcuni dati che non costituiscono evidenze robuste, però aprono la strada per interessanti prospettive di approfondimento. Scopo dello studio era valutare la frequenza delle riacutizzazioni respiratorie e la concomitante presenza nell’escreato di Pseudomonas aeruginosa (PA) mucoide e non-mucoide in relazione alle fasi del ciclo mestruale. Il lavoro si è svolto su due versanti, quello clinico e quello laboratoristico-microbiologico. Nella clinica hanno cercato di capire se esiste una relazione fra il livello di estrogeni (e quindi la fase del ciclo mestruale) e la frequenza di esacerbazioni infettive nelle donne con FC. In laboratorio hanno studiato gli effetti dell’estradiolo e del suo metabolita estriolo su ceppi di Pseudomonas isolati sempre da pazienti FC.
Per la parte clinica: gli Autori hanno seguito in maniera prospettica per due anni (Luglio 2008-Luglio 2010) 44 pazienti donne con FC in cura presso il centro di Dublino. Di queste 44, 23 (con ciclo mestruale regolare e monitorizzato e assenza d’uso di contraccettivo) costituiscono la casistica (molto modesta!) dello studio. Esse hanno presentato 72 riacutizzazioni respiratorie: si è visto che il numero maggiore di esacerbazioni è avvenuto nella fase “follicolare” (la prima parte del ciclo, quella che precede l’ovulazione) quando il livello di estradiolo raggiunge il picco mensile. E’ stata fatta anche la prova contraria: sono stati misurati in 172 pazienti FC per un periodo di 36 mesi i livelli di estradiolo nel siero e si è visto che erano più elevati nelle donne FC con esacerbazioni polmonari rispetto alle donne FC stabili clinicamente. Infine, poiché le donne con FC che fanno uso di contraccettivi orali estroprogestinici (la”pillola”) non sono soggette ad avere un picco naturale d’increzione di estrogeni e quindi non dovrebbero risentire del suo (supposto) effetto sfavorevole, sono state confrontate 36 donne che usavano contraccettivi con 41 (scelte casualmente) che non li usavano e si è visto che quelle che li usavano avevano minor bisogno di antibiotici (e quindi meno infezioni respiratorie) delle altre.
Purtroppo questo dato è di assai scarso valore, perché i gruppi di donne confrontati probabilmente erano diversi in partenza, e cioè clinicamente più brillanti quelle che facevano uso della pillola, meno le altre.
Sempre utilizzando i dati del registro FC irlandese fino al 31 Dicembre 2010 (455 donne e 554 uomini) è emerso che il 37,2% è colonizzato con PA, con un’età media alla colonizzazione pari a 20,8±9,0 anni, e che le femmine hanno una percentuale di colonizzazione di 11,9 punti più alta degli uomini e un’età media alla colonizzazione di 2,3 anni inferiore agli uomini. Le differenze fra i due sessi possono essere messe in relazione al fatto, già noto da studi su colture batteriche di PA, che l’estradiolo e l’estriolo prodotti durante la fase follicolare del ciclo mestruale, inducono la formazione di alginato, principale polisaccaride della capsula mucoide di PA e quindi possono favorire la “conversione” di Pseudomonas aeruginosa nella forma mucoide (quella più resistente agli antibiotici). E’ stato anche dimostrato da questo gruppo di ricerca che l’estradiolo induce PA a produrre alti livelli di perossido d’idrogeno (radicale libero che può danneggiare il DNA) e inibisce l’attività della catalasi, enzima capace di depurare i tessuti dal perossido d’idrogeno.
Sulla scorta di queste conoscenze si è sviluppata la parte microbiologica della ricerca; nel gruppo di donne in studio, su 19 pazienti e per un totale di 57 riacutizzazioni, il ceppo mucoide di PA è stato isolato nel 63% dei campioni di escreato prelevati in corso di riacutizzazioni durante la fase follicolare (alto estradiolo), mentre il ceppo non-mucoide è stato isolato nel 72,2% dei campioni di escreato prelevati in corso di riacutizzazioni durante la fase luteinica (basso estradiolo). Per ulteriore conferma, in 6 donne FC con ciclo mestruale regolare e colonizzate sia con ceppo mucoide che non-mucoide di PA, è stata valutata la carica batterica dei ceppi di PA in relazione ai livelli di estradiolo circolante e in corso di riacutizzazione: durante le esacerbazioni il ceppo non-mucoide di PA tende a triplicare la carica batterica, mentre il ceppo mucoide moltiplica di un fattore 50 la carica batterica rispetto ai periodi di stabilità clinica e questo accade in concomitanza con i picchi di estradiolo.
Gli autori concludono che la ripetuta esposizione di PA ad alte concentrazioni di estradiolo ed estriolo dopo il menarca spiegherebbe almeno in parte perché le femmine FC siano a maggior rischio di acquisire il ceppo mucoide rispetto ai maschi e quindi abbiano maggiore rischio di un più veloce declino della funzionalità respiratoria.
Riproponiamo la sintesi fatta in apertura: sono ipotesi che non hanno una chiara dimostrazione attraverso i dati riportati. Però sono ipotesi interessanti: in particolare quella del supposto ruolo protettivo dei contraccettivi orali contro le esacerbazioni polmonari meriterebbe uno studio clinico serio ben disegnato, randomizzato e controllato. Come pure sarebbe interessante indagare l’effetto dei vari tipi di contraccettivi orali sulla frequenza delle riacutizzazioni polmonari in FC non solo causate da PA ma anche da altri batteri in relazione al loro profilo di antibioticoresistenza.
1. Chotirmall SH, Smith SG, Gunaratnam C, Cosgrove S, Dimitrov BD, O’Neill SJ, Harvey BJ, Greene CM, McElvaney NG. Effect of estrogen on pseudomonas mucoidy and exacerbations in cystic fibrosis. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1978-86
