In risposta ad una domanda comparsa su questo sito sul perché non proseguano gli studi sulle possibilità terapeutiche del bicarbonato nella fibrosi cistica, Paul Quinton, lo scienziato che diede il via alle ricerche sul trasporto del cloro e del bicarbonato in questa malattia, ci manda queste note.
Besides “thick, sticky” mucus in CF, there are two abnormalities that were observed and reported early in the medical history of the disease. Both are defects in the epithelial transport of ions, that is, the electrically charged parts of salts. The first was the elevated concentration of chloride ions in the sweat and the second was the low concentration of HCO3- in the pancreatic secretions of CF patients. For decades, there was little if anything to link these three abnormalites to a common defect caused by a single genetic mutation. After exhaustive studies only small differences in the chemical composition in CF mucus were reported that could not be directly related to the ion transport defects. After the discovery of high chloride (Cl-) in the sweat and the introduction of the Sweat Cl- Test, investigators observed that the pancreas in most but not all patients failed to produce sufficient digestive enzymes. More intriguingly, those patients with enough pancreas remaining to secrete enzymes secreted some, but less than normal amounts of HCO3-. These observations were crucial because the pancreas secretes solutions that are normally high in HCO3-, but pathologically decreased in CF. At the same time, normal sweat glands produce sweat that is normally low in Cl-, but is high in CF patients. The reason for this “opposite” effect seems simple on the surface. The normal pancreas needs CFTR to secrete large amounts of HCO3- in its juice before it goes to the intestine, and normal sweat gland needs CFTR to absorb large amounts of Cl- from sweat before it is sweated on to the skin. In CF, CFTR is broken so neither organ (or any other using CFTR) performs normally.
Much more research attention was given to the problems of Cl- than of HCO3- in CF and until recently, the issue of HCO3- continued on the sidelines, probably because HCO3- is more difficult to investigate and less was known about how it is handled. It is only within the past few years we have learned that CFTR seems to be needed to secrete HCO3- and that HCO3- seems to be needed to form normal mucus.
Recent research on the CF pig model from the University of Iowa is providing very important, related insights into CF lung pathology. Most significantly for this discussion, the fluid on the airways of the lung is more acid in CF than in normal pigs. The acidity appears to incapacitate the natural, endogenous antibiotics secreted by the lung itself to kill foreign bacteria. It appears that secreted HCO3- is required to neutralize the acid and allow full function of the antibiotics. In CF, the HCO3- secretion probably fails in the airway due to defective CFTR and without it there is too much acid so bacteria appear to survive better. But it seems more is involved. A few years ago, it was reported that that natural antibiotics failed to kill bacteria when HCO3- was not present in the solutions bacteria were grown in. The killing was found to be due to the presence of HCO3-, not to the acidity. So it is not clear whether the effect is due to HCO3-, due to too much acidity, or both.
In addition, once bacteria and debris enter the lung, the airways surface must have normal, thin mucus to trap and transport them out of the lung; otherwise, surface debris may stagnate and become a local breeding area that can infect the lung tissue. As mentioned above, HCO3- is needed to make mucus thin. Thus, HCO3- probably helps defend the lung in at least two ways: 1.) it thins mucus so bacteria and debris can be removed before infections start, and 2.) it helps the natural antibiotics of the lung to kill bacteria. Both defenses would be compromised without secreted HCO3- in CF lungs. Consequently, we are beginning to think this is why the CF lung becomes infected so easily, and once infected tends to remain infected.
From these perspectives, why not use HCO3- to treat CF patients, which surely is the idea behind the questions above and others. Indeed, there may be logical and possible, but there is not yet enough information to be able to respond securely and remain on solid therapeutic ground. For example, it may be possible to inhale solutions of NaHCO3 just as other solutions such as hypertonic saline are inhaled using aerosol nebulizers. But we should first know how safe HCO3- is to inhale: what concentration, in what form, and how much . Much caution is in order here because just as the lungs can be damaged by inhaling too much acid, they can be damaged by inhaling too much alkali. The level of alkalinity (pH) of a solution must be known and it is not necessarily constant. If a freshly mixed HCO3- solution is open to air, it will partially decompose into NaOH, which is pure alkali and can very possibly increase the alkalinity beyond safe levels. Properly determining safety levels is not a trivial task and will require much careful thought, much effort, much cooperation, and almost certainly much money. It is not clear that such a project is likely to be assumed by the pharmaceutical industry because the chemical, HCO3-, is already very available and very cheap, which means that only a method for safe packaging, storage, and use would be marketable, and then probably at a marginal profit.
Setting aside these issues for the moment, since research on the action of HCO3 in the lung is still very limited, we cannot say whether inhaling HCO3- aerosol will be truly helpful. HCO3- solutions have been used therapeutically to thin mucus in other settings, and there is a small amount of evidence as well as anecdotal reports that it may enhance clearing mucus from lungs. But to be effective, must HCO3- be present in the lung at normal physiological concentrations continuously (we cannot constantly inhale aerosols) or will one or a few brief inhalation sessions per day have significant benefit? Will brief sessions be enough to clean the airway surface like a daily shower or must it be present all the time like a deodorant . Similarly, will a few acute exposures to HCO3- each day help kill enough bacteria to prevent infections, or must it be continuously present in the airway liquid to be effective. However, even if beneficial effects are not acutely evident in the short run, prolonged therapy over months may be prophylactic. Again tests to define these potential benefits are not trivial and will take time, will, and money.
If the disease is due to the lack of HCO3- as it now seems to me and if aerosolized HCO3- does not prove to be beneficial, then either 1.) the basic defect must be overcome with systemic drugs such as for limited example V- 770 for the few patients with the G551D gene mutation, or 2.) we must learn to control HCO3- secretion through other physiological pathways that do not depend upon CFTR and are not affected in CF if they exist.
I hope that the above discussion helps to explain why so many good, logical questions do not have good, logical answers yet. They will most likely have to come from the determination and concerted efforts of many concerned individuals driven by something more important than finance.
Paul Quinton
Department of Pediatrics, University of California-San Diego, La Jolla, CA, USA
Oltre al muco denso e colloso, in FC ci sono due anomalie che sono state osservate e riportate agli albori della storia clinica della malattia. Entrambe rappresentano difetti nel trasporto degli ioni attraverso i tessuti epiteliali – gli ioni sono le parti dei sali caricate elettricamente. Il primo difetto consiste nell’elevata concentrazione di ioni cloruro nel sudore; il secondo nella bassa concentrazione di bicarbonato nelle secrezioni pancreatiche dei pazienti FC. Per decenni le evidenze per collegare queste tre anomalie a un difetto comune causato da un’unica mutazione genetica furono pressoché insistenti. Dopo studi approfonditi furono registrate solo piccole differenze nella composizione chimica del muco FC, che non potevano essere direttamente collegate ai difetti nel trasporto degli ioni. In seguito alla scoperta di alte concentrazioni di sale nel sudore e all’introduzione del test del sudore, i ricercatori osservarono che il pancreas, in molti ma non in tutti i pazienti, non era in grado di produrre una quantità sufficiente di enzimi digestivi. Curiosamente, quei pazienti con pancreas ancora in grado di secernere enzimi, ne producevano un po’, ma la quantità di bicarbonato sprigionata era minore rispetto a quella standard.
Queste osservazioni furono determinanti, perché solitamente il pancreas secerne soluzioni con alte percentuali di bicarbonato, che però si fanno patologicamente basse in caso di FC. Allo stesso modo, normali ghiandole sudoripare producono sudore povero di sale, contrariamente, in caso di pazienti fibrocistici, il sudore risulta essere molto salato. In apparenza, il motivo di questo effetto contrario sembra semplice. Un pancreas sano necessita della proteina CFTR per rilasciare una grande quantità di bicarbonato nel succo che produce, prima che finisca nell’intestino; ghiandole sudoripare sane hanno bisogno della proteina CFTR per assorbire grandi quantità di sale dal sudore, prima che venga espulso attraverso la pelle. Nei pazienti FC il gene CFTR è guasto, di conseguenza nessuno dei due organi, né alcuno degli altri che utilizzino la proteina CFTR, funziona correttamente.
La ricerca FC si è concentrata maggiormente sui problemi relativi al cloruro rispetto a quelli del bicarbonato e anche oggi la questione riguardante il bicarbonato continua a restare marginale, probabilmente perché è più difficile da studiare e meno si sa su come trattarlo. Solo negli ultimi anni abbiamo imparato che la proteina CFTR sembra essere necessaria per secernere il bicarbonato e che il bicarbonato pare indispensabile per produrre muco normale.
Una recente ricerca, condotta dall’Università dell’Iowa su modelli suini FC, fornisce spunti molto importanti correlati alla patologia polmonare in FC. Di rilievo per questa discussione l’osservazione che il muco nelle vie respiratorie dei polmoni è più acido nei maiali FC piuttosto che in quelli sani. L’acidità sembra inabiliti gli antibiotici naturali, endogeni, prodotti dai polmoni stessi per distruggere i batteri. Risulta inoltre che il bicarbonato secreto sia necessario per neutralizzare l’acido e consentire la piena efficacia degli antibiotici. In FC la secrezione di bicarbonato nelle vie respiratorie probabilmente fallisce a causa del gene CFTR difettoso; senza bicarbonato il livello di acidità è troppo alto quindi i batteri sembrano sopravvivere meglio. Ma pare esserci dell’altro ancora. Qualche anno fa, fu osservato che gli antibiotici naturali non riuscivano a uccidere i batteri quando il bicarbonato non era presente nelle soluzioni in cui i batteri si formavano. Di conseguenza, la distruzione dei batteri parve essere dovuta alla presenza del bicarbonato anziché al livello di acidità. Non è dunque chiaro se l’effetto sia da accreditare al bicarbonato, all’eccesso di acidità o ad entrambi. Inoltre, una volta che batteri e pulviscolo entrano nei polmoni, la superficie delle vie respiratorie dovrebbe essere ricoperta da un normale, sottile strato di muco in grado di intrappolarli ed espellerli; diversamente, gli agenti infettivi restano sulla superficie dove possono ristagnare, creando terreno fertile per le infezioni, che possono attaccare il tessuto polmonare. Come detto sopra, il bicarbonato è necessario per produrre muco fluido, perciò è probabile che il bicarbonato aiuti a proteggere il polmone in almeno due modi: 1) fluidifica il muco così i batteri e il pulviscolo possono essere eliminati prima che l’infezione abbia luogo; 2) aiuta gli antibiotici naturali del polmone ad annientare i batteri. Entrambe le difese, nei polmoni FC, risulterebbero compromesse in assenza di secrezione di bicarbonato. Di conseguenza abbiamo iniziato a pensare che questo sia il motivo per cui il polmone FC s’infetta così facilmente e una volta infettato tende a rimanere tale.
Da queste intuizioni l’interrogativo: perché non usare il bicarbonato per curare i pazienti FC?, che è senz’altro l’idea alla base delle domande che mi sono state poste e di altre. Effettivamente, potrebbe essere logico e possibile, ma non ci sono ancora abbastanza evidenze per essere in grado di rispondere in modo sicuro, restando sul solido campo terapeutico.
Per esempio, è forse possibile inalare soluzioni di bicarbonato di sodio (NaHCO3) come già avviene per altre soluzioni come la salina ipertonica, nebulizzata attraverso l’aerosol. Ma dobbiamo prima conoscere quanto è sicuro inalare bicarbonato di sodio: in quale concentrazione, in che forma e dosaggio. A questo punto bisogna andarci cauti perché, se il polmone può essere danneggiato inalando soluzioni troppo acide, può essere danneggiato anche inalando soluzione troppo basiche. Il livello di alcalinità (pH) di una soluzione è un dato noto, ma non è detto che sia un dato costante. Se una soluzione di bicarbonato appena preparata resta all’aria aperta, si trasforma in parte in soda caustica (NaOH), che è una sostanza puramente alcalina, che con tutta probabilità andrebbe ad aumentare oltre la soglia di sicurezza il livello di alcalinità. Determinare correttamente i livelli di sicurezza non è un compito banale e richiederà un ragionamento molto attento, molto impegno, molta collaborazione e quasi certamente molto denaro. Non è chiaro se sia possibile che l’industria farmaceutica si prenda a carico un simile progetto, perché la sostanza chimica (il bicarbonato) è già vastamente disponibile sul mercato e a basso costo, il che significa che solo un metodo per il confezionamento, la conservazione e l’uso sicuri potrebbe essere facilmente commerciabile, e probabilmente lo sarebbe con bassi margini di profitto.
Lasciando da parte questi argomenti, per il momento, dato che lo studio sull’azione del bicarbonato nel polmone è ancora molto limitato, non possiamo dire se inalare bicarbonato con aerosol possa essere realmente d’aiuto. Le soluzioni di bicarbonato sono state utilizzate a fini terapeutici per fluidificare il muco in altre circostanze ed esistono poche prove e relazioni basate su osservazioni non scientifiche, a testimonianza del fatto che il bicarbonato possa facilitare il processo di eliminazione del muco dai polmoni. Per essere efficace, però, il bicarbonato dovrà essere presente costantemente all’interno del polmone in normali concentrazioni fisiologiche (non possiamo fare continuamente aerosol) oppure una o poche rapide sessioni di inalazione al giorno avranno il potere di produrre benefici significativi? Brevi sedute potranno essere sufficienti per pulire la superficie delle vie respiratorie come una doccia giornaliera o il bicarbonato dovrà essere sempre presente come un deodorante? Allo stesso modo, qualche intensa esposizione giornaliera al bicarbonato sarà sufficiente a uccidere abbastanza batteri così da prevenire le infezioni o il bicarbonato, per risultare efficace, dovrà essere continuamente presente nelle secrezioni all’interno delle vie respiratorie?
Ad ogni modo, se anche i benefici non sono così evidenti nel breve periodo, una terapia protratta per mesi potrebbe rivelarsi preventiva. Di nuovo, i test per provare questi potenziali benefici non sono semplici e richiederanno tempo, volontà e finanziamenti. Se la malattia è causata dalla mancanza di bicarbonato, come credo al momento, e se inalare bicarbonato non è provato essere vantaggioso, allora o 1) il difetto di base deve venire corretto con farmaci sistemici, come nell’esempio ristretto del V-770, valido per i pochi pazienti con mutazione G551D, o 2) dobbiamo imparare a regolare la secrezione di bicarbonato attraverso altri percorsi fisiologici che non dipendono dal gene CFTR e non vengono colpiti dalla FC, ammesso che esistano.
Spero che questa esposizione aiuti a spiegare perché tante domande buone e assennate non trovino ancora risposte altrettanto logiche e soddisfacenti. Molto probabilmente arriveranno grazie alla determinazione e all’impegno collettivo di molti individui interessati al problema e mossi da qualcosa di più importante del profitto.
Paul Quinton
(Traduzione di Rachele Perbellini)
