Questa è una rassegna e un autorevole commento delle ricerche nel campo dei geni modificatori della malattia FC fatta da un esperto del ramo, l’americano Michael Knowles del gruppo di ricercatori di Chapel Hill, North Carolina (1). E’ interessante perché rappresenta in qualche misura la risposta agli interrogativi posti dalla ricerca sui “Genotipi FC ad alto e basso rischio” (2). Lì si è visto che il genotipo composto dalle mutazioni del gene CFTR non è un sicuro predittore dell’evoluzione della malattia; esso non spiega completamente le differenze esistenti fra malati che hanno le stesse mutazioni del gene CFTR, in particolare le differenze riguardo alla severità della malattia polmonare. C’è un’ampia variabilità: che cos’è che la determina? Che cosa c’è di importante “oltre” le mutazioni del gene CFTR? La questione, dice Knowles, deve essere risolta perché, se la variabilità della malattia polmonare è secondaria a influenze ambientali, allora gli sforzi per ottenere i migliori risultati devono essere concentrati su queste influenze ambientali. Esse possono essere la natura e l’intensità delle cure, i tipi di batteri implicati nelle infezioni respiratorie, lo stato socioeconomico del malato (più di una ricerca americana ha dimostrato che più è basso, più è scadente la prognosi della malattia).
In alternativa, o meglio, in aggiunta, se la variabilità della malattia polmonare riflette la variabilità genetica che è caratteristica del genoma umano, allora è importante definire quali geni sono in gioco oltre al gene CFTR.
I dati oggi emergenti indicano che “nella gravità della malattia polmonare FC vi è una forte influenza di caratteristiche genetiche diverse dal gene CFTR“. Gli studi intrapresi per più di una decina d’anni prima del 2005 avevano preso in considerazione molti geni come candidati al ruolo di geni modificatori, ma erano studi basati su piccole casistiche, il cui risultato non era confermato quando veniva verificato da altri ricercatori su popolazioni diverse di malati. La novità è che oggi è chiaro che per avere risultati solidi e ripetibili nel campo dell’identificazione dei geni modificatori bisogna progettare ricerche basate su grandi numeri di malati; come pure è importante definire con precisione le caratteristiche cliniche (=il fenotipo) che si vanno a studiare (cosa non sempre facile perché i sintomi della malattia cambiano in relazione all’età). Avendo migliorato secondo questi criteri il “disegno” della ricerche da realizzare, si è ottenuto un primo risultato importante (3): è stato identificato in una popolazione di 808 malati omozigoti DF508, selezionati da 44 Centri FC americani, il gene TGFbeta 1 come gene che possiede alcune varianti in grado di esercitare un effetto sfavorevole sulla malattia polmonare FC (ricerca che abbiamo già segnalato nella Newsletter del 16/12/2005) e il risultato è stato confermato anche in 498 malati FC con mutazioni diverse da DF508. Non sono stati confermati da questa ricerca ben 16 varianti di 10 geni in precedenza segnalati come modificatori.
Attualmente sono in corso negli Stati Uniti tre grandi studi collaborativi sui geni modificatori e anche altri gruppi in Europa si dedicano a questo argomento.
Conoscere i geni modificatori della FC è utile per poter definire meglio la diagnosi, per formulare meglio le previsioni, per personalizzare la terapia. Il gene TGFbeta 1 ha un ruolo significativo nell’influenzare la gravità della malattia polmonare, ma “si pensa che rappresenti solo una quota corrispondente al 5-10% dell’effetto complessivo esercitato dai geni modificatori. E che quindi che ve ne siano ancora molti da identificare“.
Ad accompagnare il testo dell’articolo c’è un’immagine che lo riassume. Essa vuol rappresentare in maniera forse grossolana ma comunque efficace il peso che nella patogenesi della malattia oggi viene attribuito al gene CFTR, ai fattori genetici diversi dal gene CFTR (geni modificatori favorevoli o sfavorevoli) e ai fattori ambientali : visivamente suggerisce come sicuramente sia centrale e abbia un peso rilevante il genotipo determinato dalle mutazioni del gene CFTR, esso ha probabilmente il 50% dell’importanza complessiva. Ma gli altri geni incidono sulla malattia per un 25% di importanza e i fattori ambientali per un altro 25%.
1) Knowles MR “Gene modifiers of lung disease”. Curr Opin Pulm Med 2006;12(6):416-421
2) McKone E et all “CFTR genotype as a predictor of prognosis in cystic fibrosis” Chest 2006;130:1441-1447
3) Drumm ML et all “Gene modifiers of lung disease in cystic fibrosis” N Engl J Med 2005;353:1443-1453
