Sono definiti “geni modificatori” quei geni diversi da CFTR che possono contribuire con le loro diverse varianti a rendere più gravi o più lievi le manifestazioni della fibrosi cistica.
Per capire il ruolo svolto da questi geni sull’andamento della malattia FC è necessario avere una popolazione di pazienti FC che sia omogenea per una serie di variabili collegate alla malattia stessa: il sesso, le mutazioni del gene CFTR, l’età del malato, la presenza/assenza di Pseudomonas aeruginosa, la funzionalità respiratoria ed altro. In questo modo è possibile pesare la specifica influenza del gene in esame. In particolare, per quanto riguarda Pseudomonas sarebbe opportuno che l’esposizione all’ambiente (domestico,sociale, naturale) fosse al massimo simile tra i pazienti in esame. Di qui la difficoltà di questi studi e l’incertezza dei risultati. In questo lavoro di illustri ricercatori americani (1) la casistica a disposizione è senz’altro di notevole portata e di particolare pregio per le sue caratteristiche. Si tratta di 788 pazienti FC che sono tutti o fratelli o coppie di gemelli (di cui monozigoti 60), nella metà circa dei casi omozigoti DF508, maschi, età media 16 anni, positivi per Pseudomonas aeruginosa nell’ 85% dei casi (dei quali il 70% con almeno una cultura positiva per Pseudomonas aeruginosa mucoide).
Il gene modificatore sotto esame in questo studio si chiama MBL2 (Mannose-Binding Lectin), responsabile della produzione di una proteina, MBL, circolante nel sangue con un ruolo centrale nella risposta immunitaria naturale dell’individuo, specializzata nel riconoscimento degli agenti patogeni ( batteri, funghi e altri). Particolari varianti di questo gene determinano bassi livelli di proteina circolante (soggetti MBL “insufficienti”), mentre altre sono associate a livelli normali (soggetti MBL “sufficienti”). Alcuni studi precedenti avevano mostrato peggior andamento della malattia FC, con più bassi livelli di funzionalità respiratoria e minor sopravvivenza, nei pazienti FC classificati come MBL insufficienti. Ma non sempre i risultati sono stati concordanti. Gli autori dell’attuale ricerca, sfruttando le particolari caratteristiche di omogeneità della popolazione FC a disposizione, mettono a punto un modello di elaborazione statistica che permette di “neutralizzare” l’effetto confondente delle variabili quali il genotipo CFTR, l’età, i livelli di funzionalità respiratoria, per definire meglio l’effetto singolo del gene MBL2.
In questo modo arrivano a concludere che non c’è associazione fra il genotipo MBL2 (sufficiente/insufficiente) e la presenza o assenza di Pseudomonas. C’è invece un’associazione fra MBL2 ed età a cui Pseudomonas compare per la prima volta, che è due anni prima nei soggetti MBL insufficienti rispetto ai sufficienti (anni 4,6 rispetto a 6,6). E anche fra MBL2 ed età in cui per la prima volta Pseudomonas assume la caratteristica di mucoide: oltre due anni e mezzo prima nei soggetti MBL insufficienti rispetto agli altri (anni 8,9 rispetto a 11,6). Non sembra esserci invece relazione fra il genotipo MBL2 e la funzionalità respiratoria perché, secondo gli autori, altri fattori avrebbero maggior peso su questa variabile.
Lo studio appare comunque di interesse perché adotta un modello ben congegnato ed efficiente per la ricerca su altri possibili geni modificatori, che potrebbero spiegare il diverso andamento della malattia tra soggetti con lo stesso genotipo CFTR e forse individuare interventi terapeutici di supporto a geni con caratteristiche vantaggiose o di contrasto a geni con varianti svantaggiose.
1) McDougal KE, Green DM et all ” Use of a modeling framework to evaluate the effect of a modifier gene (MBL2) on variation in cystic fibrosis ” Eur J Hum Genet 2010; 18:680-684
