Negli adulti FC entità e andamento dei sintomi polmonari sono in relazione con le modalità di funzionamento della proteina CFTR e quindi con le classi di mutazioni CFTR. Un gruppo di ricercatori spagnoli ha realizzato una ricerca importante fra le numerose che si sono occupate della correlazione genotipo-fenotipo. Tre gli elementi originali della ricerca(1).
Il primo è l’età dei malati inclusi nell’indagine: sono soggetti tutti in cura presso uno stesso Centro per Adulti FC (a Barcellona, in Spagna), che hanno come età minima 16 anni.
Il secondo è che sono studiati, soprattutto per quanto riguarda la funzionalità polmonare, suddividendoli in diversi gruppi con diverso genotipo e i genotipi considerati rispondono ad una precisa ipotesi: si ipotizza che il quadro polmonare sia più benigno se composto da due o almeno una mutazione CFTR di classe 3, 4, 5. Quadro più sfavorevole sarebbe correlato a genotipi con mutazioni di classe 1 e 2. Questo perché le mutazioni di classe 3,4,5 portano alla sintesi di una proteina CFTR che arriva alla superficie della membrana cellulare, dove serve come canale per il cloro, e quindi è in qualche misura “funzionante”; le mutazioni di classe 1 e 2 impediscono che questo avvenga perché la proteina non è sintetizzata o è sintetizzata in maniera alterata e quindi subito rimossa.
Il terzo elemento qualificante della ricerca è che è fatta con metodo prospettico: fissato l’obbiettivo della ricerca, i malati cioè sono seguiti “in prospettiva” per un certo periodo e i dati raccolti sono il frutto non di una singola visita o ricovero, ma di una serie di osservazioni.
I malati in studio sono 74, hanno fra i 16 e i 34 anni; 44 sono stati trasferiti al Centro Adulti dal Centro Pediatrico in cui erano stati in precedenza diagnosticati e curati, mentre gli altri 30 sono stati diagnosticati direttamente dal Centro Adulti.
Lo studio, iniziato nel gennaio 92 e concluso nel dicembre 2002, permette di raccogliere i dati clinici generali e particolarmente i dati di funzionalità respiratoria (FVC % del predetto e FEV1 % del predetto) di ogni malato, dalla prima valutazione all’ingresso nel Centro a tutti i controllo successivi: l’osservazione dura in media 4.5 anni (minimo 1 anno, massimo 15). Si può così valutare l’evoluzione in questo arco di tempo della malattia polmonare. Nei malati con genotipo composto da mutazioni di classe 1o 2, a confronto con quelli con genotipo composto da una mutazione di classe 1 o 2 insieme a mutazione di classe 3, 4 o 5, i parametri di funzionalità respiratoria risultano alla valutazione iniziale meno buoni e nel tempo scendono a valori più bassi. Prendendo in esame la FEV1, passa da un valore medio iniziale del 50% al 33% nei primi, negli altri il decremento è rispettivamente da 109% a 60%, da 92% a 67%, da 88% a 65%.
Altri risultati interessanti: gli adulti con mutazioni di classe 3, 4, o 5 hanno in minor numero colonizzazione da Pseudomonas aeruginosa o Stafilococco aureus, hanno indici nutrizionali migliori e maggior prevalenza di sufficienza pancreatica. E, dato di rilievo, hanno un’età media alla diagnosi molto diversa dagli altri (21.9 anni contro 4.2). Questa è una prima indicazione che emerge dalla ricerca: fra gli adulti FC quelli che hanno genotipo con mutazioni diverse da quelle di classe 1 e 2 hanno una base genetica che tende a rendere più mite e quindi meno precocemente riconoscibile la malattia. Considerandoli poi nel loro complesso, indipendentemente dall’età di diagnosi, i malati FC di questo studio che hanno mutazioni diverse da quelle di classe 1 e 2, presentano, dai 16 anni in su, livelli di funzionalità respiratoria meno compromessi degli altri e tendono a mantenerli tali nel tempo.
L’ipotesi della correlazione del fenotipo della malattia FC con la classificazione “funzionale” delle mutazioni era già stata avanzata con discreti argomenti da un grosso lavoro retrospettivo americano (2); questa ricerca sviluppa quell’ipotesi e ne porta una conferma. C’è un problema di fondo: la distinzione delle mutazioni in classi risponde bene all’esigenza di schematizzare le nostre conoscenze, ma in realtà quando attribuiamo una mutazione ad una certa classe noi “supponiamo” che quella mutazione si comporti in un certo modo nei riguardi della proteina CFTR, perché non abbiamo modi semplici e diretti per la misurazione di questa. Sappiamo inoltre che alcune specifiche mutazioni possono avere caratteristiche per cui potrebbero essere inserite in più di una classe; e che possono essere possibili differenze nell’effetto sulla proteina anche fra mutazioni della stessa classe. Quindi in futuro ci aspettiamo altri sviluppi sul tema.
1) De Gracia J, Mata F, Alvarez A, Casals T et all “Genotype-penotype correlation for pulmonary function in cystic fibrosis” Thorax 2005; 60 : 558-563
2) McKone EF, Emerson SS, Edwards KL et all ” Effect of genotype on phenotype and mortality in cystic fibrosis: a retrospective study ” Lancet 2003; 361:1671-6
