Un gruppo di ricercatori dipendenti dall’azienda farmaceutica NovaBiotics di Aberdeen (Scozia) pubblica i risultati di uno studio (1), condotto in vitro e in parte in vivo su modelli animali, sugli effetti potenzialmente terapeutici di cisteamina, sostanza registrata da quell’azienda come Lynovex. Lo studio in vitro mostra la capacità di cisteamina di distruggere il biofilm prodotto da Pseudomonas aeruginosa ma anche di prevenirne la formazione. Il biofilm è quella pellicola gelatinosa che le colonie di Pseudomonas, aderenti all’epitelio bronchiale, si costruiscono come barriera protettiva contro le difese dell’organismo ma anche contro la penetrazione degli antibiotici, essendo questa una delle cause principali della resistenza ad essi da parte del batterio. Sempre gli studi in vitro dimostrano anche che cisteamina ha una azione diretta sulle cellule batteriche di Pseudomonas aeruginosa, ma anche di altri batteri emergenti in FC (in realtà su uno scarso numero di ceppi per questi ultimi), sulle quali esercita un effetto inibente sulla crescita in terreno di coltura.
Sempre in esperimenti in vitro è stata testata l’attività mucolitica (misure di viscosità ed elasticità) di cisteamina su muco di origine porcina e su soluzione di DNA da timo di vitello. Notoriamente la densità e viscosità del muco bronchiale FC è in gran parte legata all’alta concentrazione di fibre di mucina e di DNA (proveniente questo dalla morte dei globuli bianchi che caratterizzano lo sputo purulento FC). Questi esperimenti avrebbero dimostrato una capacità mucolitica (da rottura dei legami disulfidici delle mucoproteine) almeno equivalente a quella, ben nota, di n-acetilcisteina. Meno efficace invece, ma pur presente, l’attività litica sul DNA comparata con quella di DNase.
Si è cercato anche di studiare il comportamento di cisteamina in combinazione con antibiotici classicamente impiegati nel trattamento di infezione da Pseudomonas in FC: tobramicina, gentamicina, colistina, ciprofloxacina. Vi sarebbe un effetto sinergico di questa combinazione: cioè l’effetto inibente sulla crescita batterica della combinazione sarebbe maggiore rispetto a quello dei singoli farmaci testati singolarmente. Gli autori vedono in questo la possibilità di trattare con la combinazione i batteri multiresistenti: in vitro la resistenza agli antibiotici testati in gran parte regredisce. Questi effetti sono ottenuti con una unica dose del farmaco ma, in considerazione anche del mantenimento dell’effetto dopo trattamento, gli autori ipotizzano che l’eventuale trattamento nel paziente con dosi ripetute possa confermare tali risultati, consentendo di allungare la distanza tra le somministrazioni e di ridurre la dose di antibiotico, limitandone così gli effetti collaterali nefrotossici, almeno per tobramicina e gentamicina.
Lo studio ha voluto anche verificare la tolleranza di cisteamina somministrata in vivo a topi con infezione acuta da Pseudomonas aeruginosa, somministrando il farmaco sia con nebulizzazione sia con instillazione endotracheale. Cisteamina sarebbe stata ben tollerata e nell’esame del tessuto polmonare si sarebbe anche osservata una notevole riduzione della carica batterica dopo trattamento.
Difficile dire quanto questo insieme di esperimenti sia in grado di dire una parola definitiva sull’efficacia antimicrobica ed anti-biofilm di cisteamina. Come sempre, ci attendiamo conferme e validazioni da esperimenti condotti in altri contesti e con altri ricercatori. Circa l’attività mucolitica, simile a quella di n-acetilcisteina, va detto che quest’ultimo farmaco si mostra come potente mucolitico in vitro ma senza effetto alcuno in vivo in FC (sia somministrato per bocca che per aerosol): temiamo che lo stesso possa avvenire per cisteamina. Lo studio dà comunque l’impressione di essere tipicamente industria-diretto. Sappiamo infatti che NovaBiotics è intenzionata a spingere verso una prossima commercializzazione di Lynovex. Ma mancano ancora studi clinici. L’unico studio appena avviato è uno studio di fase 1-2 su 12 pazienti FC adulti, con l’intento di indagare la farmacocinetica di cisteamina somministrata per bocca e la sua tolleranza (2). Sappiamo anche che NovaBiotics sta allestendo preparazioni per somministrazione aerosolica, anche per inalazione in polvere. Merita sottolineare che gli autori del presente studio sembrano ignorare che negli ultimi tempi è emerso un possibile interessante ruolo di cisteamina nel rigenerare l’attività autofagica cellulare, depressa in FC, con conseguente azione antinfiammatoria e di recupero di funzione CFTR (3,4). Se tutto questo fosse veramente confermato da altri studi, bisognerebbe dire che cisteamina sta emergendo come farmaco multivalente per la terapia della fibrosi cistica: al momento però questa è solo una legittima speranza, con qualche iniziale evidenza, e bisogna avere la pazienza di attendere. Ricordiamo che cisteamina è un agente già impiegato nell’uomo da 20 anni per il trattamento della cistinosi nefropatica e pertanto esso offre il vantaggio di un percorso già fatto in termini di sicurezza e quindi di tempi necessari per dimostrane definitivamente la possibile applicabilità nella terapia FC.
1. Charrier C, et Al. Cysteamine (Lynovex), a novel mucoactive antimicrobial & antibiofilm agent for the treatment of cystic fibrosis. Orphanet J Rare Dis 2014.9:189 doi:10.1186/s13023-014-0189-2.
2. www.clinicaltrials.gov. First Study of Oral Cysteamine in Cystic Fibrosis (NCT02212431)
3. Luciani A, Villella VR, Esposito S, et al. 2012. Targeting autophagy as a novel strategy for facilitating the therapeutic action of potentiators on ΔF508 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Autophagy 8: 1657-72.
4. De Stefano D, Villella VR, Esposito S, et al. 2014 Restoration of CFTR function in patients with cystic fibrosis carrying the F508del-CFTR mutation. Autophagy, November 2014.
