Atlanta, storica città d’America: oltre il 50% di neri, il quartier generale dei sudisti e la sua distruzione ad opera degli unionisti, la prima ferrovia americana, via col vento, Martin Luther King, lo skyline olimpico….e il grandioso centro congressi che ha ospitato il 28° congresso nordamericano sulla fibrosi cistica.
Un congresso che ha visto oltre 3 mila partecipanti, centinaia di sessioni (simposi, workshop, sessioni plenarie, tavole rotonde, meeting specialistici, etc), un exibit di 650 poster scientifici. Tutto lo scibile FC è stato affrontato, sia a livello di esperienze ed innovazioni assistenziali sia, soprattutto, a livello di ricerca, di base e clinica. Sugli aspetti essenziali di questa ci limitiamo qui a fornire alcuni messaggi che ci sono apparsi molto stimolanti.
Diciamo subito che si è colta una specie di esplosione di studi orientati ad agire sul difetto di base della malattia, alla luce anche di nuove conoscenze maturate recentemente sulla funzione della proteina CFTR normale e mutata. La parte del leone l’hanno fatta gli studi sui correttori e potenziatori della CFTR-DF508: questa mutazione interessa, almeno con una copia, quasi il 90% dei malati a livello mondiale e la soluzione per recuperare la proteina difettosa da essa prodotta è ovviamente vista come la prospettiva vincente dei prossimi anni. Comunque, si sono visti progressi significativi anche per il trattamento di mutazioni rare: il tema di un simposio è stato “Trattare ogni paziente”. Tanto ambita è la posta in gioco che nella competizione si sono lanciati, oltre a numerosi centri di ricerca universitari e privati, anche grosse e medie industrie farmaceutiche.
Cominciamo con gli studi sul kalydeco (ivacaftor). Confermati i buoni risultati e la buona tollerabilità del farmaco da vari studi di verifica su pazienti con almeno una mutazione G551D. Uno studio ha testato il farmaco anche su pazienti con malattia avanzata (FEV1 minore del 40%): le risposte sono state variabili da caso a caso, in gran parte in dipendenza dalla gravità della condizione di base. Confermati i buoni risultati su pazienti con mutazioni di gating non G551D: incremento medio di FEV1 del 10,7% nello studio in cieco controllato con placebo; incremento anche maggiore, fino al 17%, negli stessi pazienti nella fase successiva di studio in aperto. Nei pazienti con mutazione R117H un incremento significativo di FEV1 (+ 5%) si è riscontrato solo nei pazienti di età eguale o superiore ai 18 anni. Uno studio su 24 pazienti che hanno un residuo di funzione CFTR (vi sono diverse mutazioni rare che consentono una quota residua di CFTR funzionante, vi sono comprese alcune mutazioni di splicing, ma i criteri di inclusione erano la diagnosi oltre i 12 anni, la Fev1 > 40% e il cloro nel sudore inferiore a 80 mEq/L) ha seguito un modello particolare di studio, definito “N-of-1”: ciascun paziente è controllo di sé stesso e fa due cicli di trattamento con kalydeco o di placebo (in cieco) della durata di 4 settimane, intervallati da 2 settimane di “washout” (senza il farmaco); dopo altro washout vi sono 8 settimane di trattamento in aperto. I dati preliminari mostrano un relativo miglioramento di FEV1 in una parte dei soggetti e una riduzione di cloro nel sudore. Si è anche concluso uno studio, limitato per numerosità, in bambini FC con mutazione G551D in età compresa tra 2 e 5 anni: il cloro nel sudore si riduce in media di 40 mEq/L, quasi come negli studi su soggetti di oltre 6 anni, migliora sensibilmente la funzione respiratoria e, dato alquanto interessante, si recupera in parte la funzione pancreatica (misurata tramite dosaggio di elastasi-1 fecale), a dimostrazione che se si interviene con il farmaco prima che il pancreas sia completamente distrutto, anche questo organo può essere ristorato.
Abbiamo avuto ulteriori informazioni sui due studi (TRAFFIC e TRANSPORT) condotti con la combinazione Lumacaftor (600 mg x1) + Ivacaftor (250 mg x2) su soggetti omozigoti DF508. Si ha mediamente un lieve incremento di FEV1 (+3,3% e +5%), diminuiscono le ospedalizzazioni e i cicli antibiotici: nello studio di continuazione in aperto si mantengono gli effetti ottenuti nella fase in cieco randomizzato. Prime informazioni sulla combinazione Lumacaftor / Ivacaftor in eterozigoti composti DF508 (la seconda mutazione non doveva essere di gating): non migliora la FEV1 ma il cloro nel sudore diminuisce in media di 8-10 mEq/L, ad indicare che in piccola misura la funzione CFTR viene recuperata anche con una sola copia di DF508. Uno studio su eterozigoti DF508/G551D con la combinazione Luma/Iva ha dimostrato che viene ridotto ulteriormente il cloro nel sudore rispetto al trattamento con solo ivacaftor per mutazione G551D.
Nuove informazioni sono derivate anche da un trial clinico di fase 2, in soggetti di 18 anni e oltre, con il correttore VX-661 combinato con Ivacaftor in pazienti omozigoti DF508. Questo correttore avrebbe una vita più lunga del VX-809 (lumacaftor) e un maggior effetto sulla riduzione del cloro sudorale. Sono stati testati dosaggi diversi (una somministrazione al di): il maggiore effetto sul cloro sudorale (- 15 mEq/L) si è ottenuto con la dose di 100 mg, con incremento medio di FEV1 del 4%.
Sono emerse più conferme, con studi in vitro, al dato che avevamo da poco conosciuto e cioè che ivacaftor ha un effetto neutralizzante sul recupero e sulla stabilità di CFTR dovuti al correttore lumacaftor. E’ la ragione che ha indotto alcuni ricercatori a cercare correttori alternativi ed anche potenziatori che non mostrassero effetti contrastanti sul correttore: già sono state individuate molecole prossime alla sperimentazione clinica, nuovi correttori e nuovi potenziatori. Abbiamo avuto anche conferme sulla necessità di intervenire nel recupero di CFTR-DF508 con almeno due correttori capaci di interagire su passaggi diversi del processo di maturazione di CFTR. Questo crediamo sia il futuro di un trattamento dei pazienti DF508: combinazione di due correttori diversi con un potenziatore che non interferisca con la loro azione oppure correttori che abbiano anche funzione di potenziatori della CFTR recuperata alla membrana apicale delle cellule.
Vengono riportati dati definitivi sullo studio di 48 settimane concluso con Ataluren (PTC124) nei pazienti con mutazioni stop: il dato più rilevante è che guadagnano in FEV1 per il 6,7% medio i pazienti che non facevano antibiotici per aerosol (quasi tutti tobramicina), ma rimangono a 0% quelli che ricevevano aerosol antibiotico. Sappiamo essere in programma un nuovo trial clinico con Ataluren per pazienti con mutazioni stop che non fanno aerosol antibiotico. Nel frattempo sono state proposte nuove e forse più efficaci molecole per il trattamento di queste mutazioni, principalmente basate su nuovi aminoglicosidi sintetici (ricordiamo che i primi riscontri di effetto terapeutico in vitro erano stati ottenuti con l’antibiotico aminoglicoside gentamicina).
Di interesse anche una proposta venuta da ricercatori di Israele sulla correzione di alcuni difetti di splicing (mutazioni che trasferiscono in modo errato il codice genetico del DNA al messaggero RNA che dovrebbe preparare il terreno alla sintesi della proteina CFTR): questi ricercatori hanno lavorato come modello sulla mutazione 3849+10kbC>T e la ricerca ha puntato sull’uso di nucleotidi antisenso, che andrebbero selezionati sulla base di specifiche mutazioni.
Spunti innovativi sono stati portati anche sulla terapia di riparazione genico-cellulare: cellule staminali pluripotenti indotte, che vengono trattate in vitro con gene CFTR normale e poi indirizzate a differenziarsi in cellule respiratorie per la riparazione di tessuti polmonari danneggiati.
Il poco spazio dedicato a questo sintetico report non ci consente di fornire la misura di quante nuove proposte stiano emergendo dalla ricerca di base sul trattamento “personalizzato” dei malati FC: alcune riguardano sostanze ricavate da piante, altre composti di sintesi, evocati da quel processo di “high throughput screening” che in maniera automatizzata permette di setacciare migliaia e migliaia di composti già disponibili nelle cosiddette librerie chimiche.
