Qual è il problema
Valutare l’efficacia di una nuova molecola (Ataluren) per il trattamento delle mutazioni nonsenso in FC
Che cosa si sa
Le mutazioni nonsenso (mutazioni “stop”) sono presenti in circa il 10% dei pazienti FC. Esse interrompono prematuramente la lettura del messaggio genetico e quindi danno origine ad una proteina CFTR “tronca” che non funziona e viene degradata. E’ stato dimostrato che alcune molecole sono in grado di promuovere la lettura completa del messaggio permettendo la sintesi di una CFTR di normale lunghezza e funzione. Ataluren è una di queste e ha superato studi clinici di fase I e II.
Che cosa aggiunge questo studio
In questo studio di fase III Ataluren è risultato efficace nei pazienti con mutazione nonsenso che non assumevano tobramicina per via inalatoria. Dopo 48 settimane di trattamento in questi pazienti vi era miglioramento medio del 5,7 % nel valore di FEV1 rispetto a quelli che assumevano placebo. L’uso di altri antibiotici per via inalatoria (es: colistina, aztreonam) non è sembrato modificare l’efficacia di Ataluren. Come effetto sfavorevole del farmaco è stata riscontrata transitoria elevazione della creatinina nel sangue, indicativa di sofferenza renale acuta, nel 15% dei trattati.
PREMESSE
Ataluren (già noto in passato con la sigla PTC124) è un farmaco da assumere per bocca, prodotto dalla PTC Therapeutics con parziale finanziamento della CF Foundation americana. In studi precedenti realizzati su piccola casistiche si è visto che nell’arco di 12 settimane era in grado di produrre un certo miglioramento (seppure non significativo) della funzionalità respiratoria, come pure un incremento del trasporto extracellulare del cloro valutato con il test dei potenziali nasali. Questo trial (1) è stato disegnato per valutare l’efficacia di Ataluren somministrato per 48 settimane in un’ampia casistica di pazienti con mutazioni nonsenso.
METODO
Si tratta di uno studio randomizzato [assegnazione casuale del farmaco o del placebo (una sostanza inerte)] in doppio cieco (né i pazienti né i medici erano al corrente di che cosa veniva somministrato). I pazienti sono stati reclutati in 36 paesi del NordAmerica e dell’Europa (compresa l’Italia), dovevano avere più di 6 anni, una mutazione nonsenso nel genotipo, valori anormali al test dei potenziali nasali, cloro nel sudore superiore a 40 mEq/L e FEV1 maggiore del 40% del valore predetto. Non dovevano avere storia di precedenti episodi di sofferenza renale, né complicazioni importanti relative alla malattia FC nelle 8 settimane precedenti l’ingresso in studio, né dovevano aver fatto trattamento con antibiotico aminoglicosidico per via endovenosa nelle due settimane precedenti l’esecuzione del test dei potenziali nasali. Ataluren è stato somministrato per bocca (10mg/Kg di peso) tre volte al giorno per 48 settimane.
RISULTATI
Da Settembre 2009 a Novembre 2010 sono entrati in studio 238 pazienti: 120 hanno fatto Ataluren, 118 placebo. 127 su 238 totali (55%) usavano antibiotici per via aerosolica (in maniera simile i trattati con Ataluren come i trattati con placebo). Dopo 48 settimane di trattamento il valore di FEV1 era mediamente diminuito in entrambi i gruppi: -2,5% nei trattati con il farmaco, -5,5% in quelli con placebo; le esacerbazioni polmonari erano simili: in media 1,42 contro 1,78. L’incremento di trasporto di cloro (test dei potenziali nasali) molto modesto nei trattati e la differenza non significativa rispetto agli altri. Anche il peso non risultava diverso, e nemmeno il punteggio dei sintomi respiratori. Analizzando però i dati per sottogruppi si è visto che l’uso degli antibiotici per via aerosolica influiva sul risultato finale della FEV1, in particolare era influente l’uso della tobramicina. I pazienti trattati con Ataluren ma che non assumevano tobramicina per via aerosolica avevano risultati più brillanti rispetto ai trattati con placebo: la FEV1 mostrava miglioramento medio di 5,7%; le esacerbazioni respiratorie erano 1,3 rispetto a 2,15. Non risultavano influenti altri tipi di antibiotici per via aerosolica (colistina o aztreonam). In 18 pazienti su 116 trattati con Ataluren (15%) si è verificato un aumento della creatininemia, con valori particolarmente elevati in quei soggetti che facevano contemporaneamente anche antibiotici nefrotossici per via generale: (aminogliosidici, vancomicina). Per questa ragione, in seguito il protocollo dello studio ha previsto la controindicazione all’uso di questi antibiotici durante la sperimentazione di Ataluren.
CONCLUSIONI
L’ipotesi dei ricercatori è che tobramicina e Ataluren, agendo entrambi a livello del ribosoma (quell’organulo della cellula dove avviene il meccanismo della lettura del messaggio genetico) siano in competizione fra di loro. Questa ipotesi è confermata anche da saggi funzionali particolari eseguiti in laboratorio su cellule sottoposte ad incubazione contemporanea con i due farmaci. Per questo tobramicina impedisce ad Ataluren di agire, mente non lo fanno altri antibiotici che agiscono su siti cellulari diversi. Rimangono da chiarire anche altri aspetti, come il mancato effetto di Ataluren sul trasporto di cloro (valutato attraverso test dei potenziali nasali e test del sudore). Si ipotizza che il farmaco in questione possa avere effetti diversi a seconda dell’organo che raggiunge, essendo diversa la regolazione di CFTR nei diversi organi. La conclusione importante ai fini pratici è che il paziente FC con una mutazione nonsenso può avere un discreto beneficio, per quanto riguarda il quadro respiratorio, dall’uso di Ataluren, purché non faccia tobramicina per aerosol; e visti gli effetti a livello renale, è meglio anche che non faccia aminoglicosidici per via generale. Sarà importante avere conferma di questi dati da un ulteriore studio clinico di fase III che è stato avviato con criterio “in aperto”.
1. Kerem E, Konstan MW, De Boeck Kris et all. “Ataluren for the treatment of nonsense mutation cystic fibrosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial” Lancet Respir Med 2014 May 15
