L’infezione polmonare cronica causata dal batterio Pseudomonas aeruginosa nelle persone affette da fibrosi cistica può essere ritardata e controllata grazie agli antibiotici ma non è possibile eliminarla. Inoltre, l’uso prolungato di ogni antibiotico ha come conseguenza la selezione di ceppi batterici ad esso resistenti.
La selezione e la diffusione di ceppi batterici resistenti agli antibiotici è, purtroppo, un fenomeno biologico inevitabile. Per contrastarlo, le industrie farmaceutiche e gli enti di ricerca hanno, negli anni passati, investito tempo e denaro per produrre continuamente antibiotici nuovi, che fossero attivi anche contro i batteri resistenti agli antibiotici sviluppati in precedenza, generando una specie di gara a rincorrersi tra le capacità cognitive e tecnologiche dell’uomo e le naturali capacità evolutive ed adattative dei batteri.
Considerati i costi elevati del processo di ricerca e sviluppo, l’elevato rischio di insuccesso, la certezza di produrre, nella migliore delle ipotesi, un antibiotico che avrà valore commerciale solo per pochi anni, prima che diventi inefficace a causa della diffusione di ceppi batterici resistenti, si capisce perché oggi la ricerca di nuovi antibiotici non sia più considerata vantaggiosa da un punto di vista economico. Infatti, negli ultimi dieci anni le industrie farmaceutiche hanno radicalmente diminuito i loro sforzi in tale direzione. Il risultato, nei paesi sviluppati, è un aumento della mortalità per infezioni causate da batteri resistenti agli antibiotici.
La ricerca nel campo degli antibatterici si sta dunque orientando verso l’identificazione e lo sviluppo di molecole con proprietà diverse da quelle degli antibiotici tradizionali, che potrebbero affiancare e potenziare l’azione dei normali antibiotici. Con lungimiranza, la Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica sta finanziando da alcuni anni delle ricerche in questo campo, alcune delle quali hanno identificato molecole attive contro l’infezione polmonare cronica da P. aeruginosa, che sembrano ormai vicine alla fase di sperimentazione clinica. In particolare i farmaci anti-virulenza inattivano la capacità di P. aeruginosa di produrre le macromolecole necessarie all’infezione, inibendo il processo infettivo piuttosto che la crescita batterica e offrendo al sistema immunitario ottime possibilità di risolvere spontaneamente l’infezione. Rispetto agli antibiotici, i farmaci anti-virulenza rendono meno probabile l’insorgenza di ceppi resistenti, ed essendo più specifici rispetto al batterio bersaglio, non presentano effetti negativi sui batteri “buoni” della normale flora batterica.
Una possibilità terapeutica ancora non esplorata nel campo della FC potrebbe basarsi sullo sviluppo di anticorpi ricombinanti con attività anti-virulenza. Gli anticorpi sono le “armi” più importanti prodotte dalle cellule del sistema immunitario per difenderci dalle infezioni causate da virus e batteri. Possiamo considerarli “proiettili intelligenti” che colpiscono e neutralizzano in modo specifico strutture molecolari estranee dall’organismo, ad esempio quelle presenti su cellule tumorali, cellule infettate da virus, e cellule batteriche. Gli anticorpi sono proteine con una peculiare forma a “Y”, al termine di ogni braccio superiore della “Y” c’è una struttura in grado di legare in modo molto specifico una piccola porzione di un’altra macromolecola estranea al nostro organismo (l’epitopo), ad esempio, presente sulla superficie di un batterio. Possiamo immaginare l’anticorpo come un portachiavi nel quale ci sono due chiavi identiche (i bracci superiori della “Y”), che possono inserirsi in due serrature molto vicine ed uguali. Il nostro corpo produce un numero infinito di anticorpi con specificità diversa, è in grado di generare continuamente anticorpi con nuove specificità e, in presenza di un determinato agente infettivo, produce in grandi quantità gli anticorpi del tipo più efficace per la sua eliminazione.
Grazie all’avanzamento della ricerca nel campo della biologia cellulare e molecolare, è oggi possibile produrre specifici anticorpi e utilizzarli a scopo terapeutico o diagnostico. Inoltre, è possibile generare anticorpi non presenti in natura, con caratteristiche specifiche. Ad esempio, si possono creare anticorpi “ibridi” in cui ogni braccio superiore della “Y” riconosce una struttura molecolare diversa. Oppure, si possono produrre anticorpi con delle molecole farmacologicamente attive attaccate al braccio inferiore della “Y”, in modo da sfruttare l’anticorpo come vettore per trasportare in modo mirato un farmaco verso un bersaglio specifico. Gli studi riguardanti anticorpi ricombinanti sono in corso da almeno un ventennio ed hanno portato allo sviluppo di terapie per il trattamento di malattie incurabili con i farmaci tradizionali, ad esempio alcuni tipi di tumore. La ricerca riguardante l’uso di anticorpi ricombinanti per la terapia di infezioni batteriche è iniziata in tempi più recenti ed inizia oggi a dare i suoi frutti.
In questo contesto generale, si pone l’articolo scientifico recentemente pubblicato da un gruppo di ricerca degli Stati Uniti qui recensito (1). Questi ricercatori hanno generato un anticorpo modificato chiamato BiS4αPa. Diversamente dagli anticorpi naturali, BiS4αPa è “bispecifico” perchè ogni braccio superiore della “Y” può riconoscere due diversi bersagli (o epitopi) anziché uno solo. In particolare, i bersagli riconosciuti da BiS4αPa sono porzioni di due macromolecole presenti sulla superficie delle cellule di P. aeruginosa: la proteina PcrV e il polisaccaride Psl. La prima contribuisce all’attività tossica esercitata da questo batterio verso le cellule umane, mentre il secondo costituisce parte della struttura del biofilm, una sostanza gelatinosa dentro la quale sono incapsulate le cellule di P. aeruginosa, che le rende resistenti agli antibiotici e le “nasconde” dall’azione del sistema immunitario. Anticorpi naturali diretti contro PcrV oppure contro Psl sono presenti nel siero di malati con infezioni da P. aeruginosa, ma sono scarsamente attivi nel proteggere dall’infezione rispetto a BiS4αPa.
In esperimenti di infezione polmonare acuta eseguiti nel topo, la somministrazione di BiS4αPa, 24 ore prima o 4 ore dopo l’infezione, riduce notevolmente la mortalità e la disseminazione in altri organi attraverso il circolo sanguigno rispetto agli anticorpi “semplici” anti-PcrV o anti-Psl. Risultati simili sono stati osservati utilizzando lo stesso modello d’infezione in topi con difetti immunitari e altri modelli d’infezione sistemica. Inoltre, nel modello d’infezione polmonare acuta è stato dimostrato che BiS4αPa aumenta l’efficacia di alcuni antibiotici, tra cui la tobramicina, anche utilizzando ceppi clinici di P. aeruginosa altamente resistenti a tale farmaco.
Lo studio di Di Giandomenico e collaboratori evidenzia come lo sviluppo di anticorpi ricombinanti “bifunzionali” o “polifunzionali”, come BiS4αPa, possa trovare applicazione in terapie, anche di tipo preventivo, contro le infezioni sistemiche e acute causate da P. aeruginosa. Ad esempio, questa terapia potrebbe ridurre la probabilità di infezione in seguito a operazioni chirurgiche di emergenza o ad alto rischio. Tuttavia, per poter valutare la possibile applicazione di questa strategia terapeutica nel trattamento dell’infezione polmonare cronica da P. aeruginosa, sarebbe necessario verificare l’efficacia di BiS4αPa in modelli di infezione più somiglianti all’infezione cronica che questo batterio instaura nei malati di FC.
Rispetto ad altre terapie contro P. aeruginosa in corso di studio, i vantaggi di una terapia antibatterica basata su anticorpi sono la probabile mancanza di interazioni negative con altri farmaci e di tossicità verso le cellule umane o verso i batteri “buoni” della flora intestinale. Tra gli aspetti negativi, vi è il fatto che la marcata selettività degli anticorpi verso poche strutture batteriche soggette a mutazione non riduce il rischio che siano selezionati ceppi resistenti. Questo rischio potrebbe forse essere ridotto dall’uso combinato di anticorpi ricombinanti e antibiotici. Purtroppo, rispetto a farmaci basati su molecole più semplici, il trasferimento alla pratica clinica di farmaci basati su questa tecnologia avanzata richiede generalmente tempi più lunghi e investimenti economici più elevati, sia nella fase di ricerca di base ed applicata sia nella fase di produzione e commercializzazione.
1. Di Giandomenico et al. “A multifunctional bispecific antibody protects against Pseudomonas aeruginosa” 2014. Sci Transl Med. 2014. 6:262ra155.
