Il progetto strategico Task Force for Cystic Fibrosis (TFCF), promosso e finanziato da Fondazione Ricerca FC, è partito nel 2014 (fase 1 – fase 2 – fase 3) con l’obiettivo di individuare nuovi correttori della proteina CFTR, più efficaci di quelli allora esistenti. La fase di discovery ha prodotto un correttore molto potente, ARN23765, candidato a diventare un farmaco. Dopo aver condotto una serie di saggi sperimentali in vitro, che non hanno evidenziato particolari criticità riguardo alla sicurezza del composto, abbiamo continuato con una successiva fase di derisking, una serie di attività finalizzate a evidenziare eventuali criticità che possano compromettere lo sviluppo del composto come farmaco. Le attività di derisking sono state affidate ad Aptuit, una Contract Research Organization  (CRO) specializzata nel settore, che ha ottimizzato la sintesi su larga scala, condotto studi di formulazione ed eseguito una prima serie di studi nell’animale per valutare possibili tossicità del composto, così come richiesto per qualunque molecola che si voglia avanzare agli studi clinici. Questa prima fase di derisking si è conclusa a fine luglio 2020, e non ha rivelato problemi di tossicità negli animali.

Nel frattempo, è stata avviata la ricerca di un partner per completare lo sviluppo del composto. La ricerca in ambito FC ha chiaramente evidenziato che per ottenere un adeguato recupero della funzionalità di CFTR mutata è necessaria la combinazione di due diversi correttori, eventualmente associati anche a un potenziatore.

Di recente è stata infatti approvata una combinazione di questo tipo, denominata Trikafta (Kaftrio in Europa), che ha mostrato una sensibile efficacia clinica anche in soggetti FC con una sola copia della mutazione F508del. Questo è un grande passo in avanti nelle terapie del difetto di base FC. E tuttavia, si ravvisa la necessità per i pazienti di poter avere accesso anche ad altre combinazioni di farmaci, ugualmente efficaci o possibilmente migliori rispetto a quella esistente. Tale possibilità avrebbe anche l’effetto di ridurre i costi della terapia, aumentandone quindi l’accessibilità da parte dei malati.

Il piano strategico TFCF è dunque cambiato rispetto agli intenti di partenza, in quanto è necessario inserire ARN23765, che ha il pregio di avere una elevata potenza, in una duplice o triplice combinazione di modulatori di CFTR. L’obiettivo è di identificare una combinazione che mostri un effetto comparabile o superiore a quello di Trikafta.

Il progetto strategico TFCF ha generato inoltre proprietà intellettuale di cui sono contitolari IIT, Istituto Giannina Gaslini (IGG) e FFC. Due brevetti sono stati concessi negli Stati Uniti, dei quali sono riportati di seguito i riferimenti.

Negli ultimi mesi del 2020, il Team ha iniziato contatti con un potenziale partner che ha sviluppato correttori con meccanismo d’azione complementare a quello di ARN23765. Con questo partner è stato dapprima firmato un accordo di riservatezza, a cui ha fatto seguito uno scambio di informazioni e dati sui rispettivi composti.

Negli ultimi mesi del 2021, l’azienda americana Sionna Therapeutics ha acquisito la licenza per l’uso di ARN23765 (leggi qui la notizia). Questa importante cessione ha permesso la prosecuzione degli studi preclinici sul composto, necessari per eventualmente avviare la sperimentazione sull’uomo.
Il risultato raggiunto da TFCF è molto promettente e, grazie al recente accordo per il futuro sviluppo della molecola, potrebbe portare a un nuovo e più efficace farmaco per la fibrosi cistica.

Nota. Per questo progetto sono al momento sospese le adozioni.

Pubblicazioni

• Capurro V, Tomati V, Sondo E, Renda M, Borrelli A, Pastorino C, Guidone D, Venturini A, Giraudo A, Mandrup Bertozzi S, Musante I, Bertozzi F, Bandiera T, Zara F, Galietta LJV, Pedemonte N. Partial Rescue of F508del-CFTR Stability and Trafficking Defects by Double Corrector Treatment. Int J Mol Sci. 2021 May 17;22(10):5262. doi: 10.3390/ijms22105262. PMID: 34067708; PMCID: PMC8156943.
• Brindani N, Gianotti A, Giovani S, Giacomina F, Di Fruscia P, Sorana F, Bertozzi SM, Ottonello G, Goldoni L, Penna I, Russo D, Summa M, Bertorelli R, Ferrera L, Pesce E, Sondo E, Galietta LJV, Bandiera T, Pedemonte N, Bertozzi F. Identification, Structure−Activity Relationship, and Biological Characterization of 2,3,4,5-Tetrahydro‑1H‑pyrido[4,3‑b]indoles as a Novel Class of CFTR Potentiators. J Med Chem. 2020 Oct 8;63(19):11169-11194. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01050. Epub 2020 Sep 18. PMID: 32946228; PMCID: PMC8011931.
• Armirotti A, Tomati V, Matthes E, Veit G, Cholon DM, Phuan PW, Braccia C, Guidone D, Gentzsch M, Lukacs GL, Verkman AS, Galietta LJV, Hanrahan JW, Pedemonte N. Bioactive Thymosin Alpha-1 Does Not Influence F508del-CFTR Maturation and Activity. Sci Rep. 2019 Jul 16;9(1):10310. doi: 10.1038/s41598-019-46639-1. PMID: 31311979; PMCID: PMC6635361.
• Pedemonte N, Bertozzi F, Caci E, Sorana F, Di Fruscia P, Tomati V, Ferrera L, Rodríguez-Gimeno A, Berti F, Pesce E, Sondo E, Gianotti A, Scudieri P, Bandiera T, Galietta LJV. Discovery of a picomolar potency pharmacological corrector of the mutant CFTR chloride channel. Sci Adv. 2020 Feb 21;6(8):eaay9669. doi: 10.1126/sciadv.aay9669. PMID: 32128418; PMCID: PMC7034990.
• Liessi N, Pesce E, Braccia C, Bertozzi SM, Giraudo A, Bandiera T, Pedemonte N, Armirotti A. Distinctive lipid signatures of bronchial epithelial cells associated with cystic fibrosis drugs, including Trikafta. JCI Insight. 2020 Aug 20;5(16):e138722. doi: 10.1172/jci.insight.138722. PMID: 32673287; PMCID: PMC7455125.

Brevetti

• HETEROCYCLIC DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS,
  • United States Patent No. US 10,745,407 B2
  • Data del brevetto: 18 agosto 2020
  • Inventori:  Bandiera, T.; Bertozzi, F.; Di Fruscia, P.; Rodriguez-Gimeno, A.; Sorana, F.; Berti, F.; Caci, E.; Ferrera, L.; Pedemonte, N.; Galietta, L.J.V.
• COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS,
  • United States Patent No. US 10,968,225 B2
  • Data del brevetto: 6 aprile 2021
  • Inventori: Bandiera, T.; Bertozzi, F.; Di Fruscia, P.; Rodriguez-Gimeno, A.; Sorana, F.; Berti, F.; Caci, E.; Ferrera, L.; Pedemonte, N.; Galietta, L.J.V