Abbiamo dimostrato che una eccessiva attivazione di linfociti T producenti l’interleukina IL-17A (sottoinsieme Th17) è associata allo stato di infiammazione cronica in modelli sperimentali di CF e che determinati polimorfismi genetici di IL-17A si associano a rischio di infiammazione/infezione nella CF umana. In questo progetto vogliamo proseguire tale studio andando ad indagare su un meccanismo a monte dell’attivazione della risposta Th17, che è l’ipossia. Il razionale del nostro progetto si basa sulle seguenti considerazioni: a) l’ipossia (carenza di ossigeno) è presente in molti stati di infiammazione cronica nell’uomo; b) l’adattamento all’ipossia comporta una serie di modifiche genetiche e non genetiche risultanti in disregolazione immunitaria, infiammazione cronica ed autoimmunità; c) il recettore per l’infiammazione “RAGE” è infatti attivato in condizioni di ipossia, mentre d) la tolleranza immunologica, dipendente dall’enzima “IDO”, è diminuita dall’ipossia; infine, e) l’adattamento microbico all’ipossia può determinare un aumento di virulenza e una ridotta sensibilità alla chemioterapia antimicrobica. Per tutte queste considerazioni, abbiamo motivi per ritenere che l’ipossia, per il doppio ruolo giocato sull’ospite e sul patogeno, possa costituire un bersaglio terapeutico unico in CF e superiore al blocco della risposta Th17 che, ancorché eccessiva, è pur sempre fisiologica. La disponibilità di inibitori specifici dell’ipossia permetterà di capire rapidamente se il blocco dell’ipossia sarà di efficacia terapeutica in CF.
Hyperactivation of the Th17 pathway, that negatively affects indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO)-dependent immune tolerance, is causally related to the unresolved inflammation and susceptibility to allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), the main clinical form of Aspergillus disease in CF. As a proof of concept, treatments with IL-17A antagonists or IDO-promoting agents restored immunocompetence, antimicrobial resistance and ameliorate lung tissue homeostasis in experimental CF. Of interest, a polymorphism in the IL17A gene was found to be significantly associated with infection in CF patients, independently of the CFTR mutation. Several lines of evidence suggest that hypoxia is a double-edged sword of immunity, in that divergently regulates the innate and adaptive immunity. Specifically, hypoxia enhances Th17 cell development while attenuating IDO-dependent tolerance, thus potently regulating the Th17/Treg cell balance. Beside regulating CFTR expression, hypoxia contributes to tissue inflammation by increasing the expression of the receptor for advanced glycation end products (RAGE), a multiligand receptor that is expressed at high levels in the lungs and released as soluble forms (sRAGE). Deficiencies in sRAGE are linked to heightened inflammation in various chronic conditions, including invasive aspergillosis. Thus, measurement of sRAGE levels may represent a novel biomarker for RAGE-ligand related pathogenic states. Based on these premises, we propose to study whether and how hypoxia acts as an up-stream regulator of the Th17/Treg cell balance in CF and whether hypoxia and/or RAGE are drugable targets in CF.
