In queste ultime settimane due industrie farmaceutiche, Vertex e PTC Therapeutics, hanno fatto conoscere importanti novità attraverso un lancio di comunicati stampa.
Vertex ha annunciato la conclusione della prima parte di due trial clinici di fase III. Il primo (trial EVOLVE) è durato 24 settimane e ha ingaggiato più di 500 pazienti con F508del in doppia copia, a partire dai 12 anni di età, in cui è stato sperimentato un nuovo correttore VX661, chiamato Tezacaftor, in combinazione con il potenziatore Ivacaftor (già in commercio con il nome di Kalydeco) . Nei trattati la nuova combinazione farmacologica ha prodotto, rispetto ai trattati con placebo, un miglioramento medio dell’indice di funzionalità respiratoria FEV1 di 4 punti percentuali. Ricordiamo che la combinazione già in commercio con il nome di Orkambi è stata autorizzata dall’Agenzia Statunitense per gli alimenti e i farmaci (FDA) per aver mostrato di indurre incremento medio del FEV1 intorno al 3% (1).
Il secondo trial (EXPAND), della durata di 8 settimane, ha riguardato circa 250 pazienti con una mutazione F508del e una seconda mutazione CFTR appartenente al gruppo delle mutazione con funzione residua. Questo termine indica mutazioni che permettono la sintesi di una proteina CFTR che in qualche modo funziona perché è presente sulla membrana della cellula, però non è del tutto attiva oppure lo è ma la quantità è scarsa. Le mutazioni con funzione residua incluse nello studio sono state: 2789+5G->A, D110E, R352Q, 3849+10kbC->T, D110H, A455E, 3272-26A->G, R117C, D579G, R1070W, 711+3A->G, E193K, S945L, F1074L, E56K, L206W, S977F, D1152H, P67L, F1052V, D1270N, R74W, R347H, K1060T, E138X. La combinazione Tezacaftor+Ivacaftor in questi pazienti ha portato, rispetto ai trattati con placebo, a un miglioramento medio del FEV1 di 6,8 punti percentuali. Con la somministrazione di solo Ivacaftor il miglioramento medio del FEV1 era invece di 4,7 %, confermando in questo modo l’effetto prevalente del potenziatore sulla mutazione con funzione residua, piuttosto che quello del correttore su F508del.
Vertex ha annunciato il progetto di sottoporre alla FDA l’approvazione della nuova combinazione, sia per i soggetti con F508del in doppia copia (per i quali è già in commercio Orkambi), sia per quelli con F508del e seconda mutazione con funzione residua. Ha aggiunto nel suo comunicato di puntare in futuro allo studio di combinazioni farmacologiche basate non su due, ma su tre farmaci modulatori dell’attività di CFTR, perché è ipotizzabile che risultino più efficaci.
Per quanto riguarda PTC Therapeutics, l’azienda specializzata nella scoperta di farmaci per le mutazioni di tipo stop, non c’è stato un comunicato ufficiale a tutti i media. C’è stata una richiesta diretta dell’azienda all’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), in cui veniva ritirata la domanda posta in precedenza e riguardante la messa in commercio di Ataluren (nome commerciale Translarna) per pazienti con FC dovuta a mutazioni stop. Ataluren è già disponibile (l’autorizzazione dell’EMA per l’Europa risale al giugno 2014) per soggetti con mutazioni stop che causano la Distrofia muscolare di Duchenne. In FC lo stesso farmaco era ancora in corso di valutazione: aveva già superato il banco di prova di vari trial clinici, nei quali aveva dato risultati non del tutto trascurabili (miglioramento medio del 5,7 % nel valore di FEV1 rispetto a quelli che assumevano placebo (2). Era in corso un ulteriore trial “in aperto”, riservato a pazienti che non assumevano antibiotici della famiglia degli aminoglicosidi per aerosol, poiché l’ipotesi era di un’interferenza fra i due farmaci. Ma tirando le somme di quest’ultimo studio, PTC ha deciso di sospenderlo, e i centri che avevano in cura i pazienti con Ataluren li hanno avvisati di interromperlo definitivamente.
La commissione di esperti dell’EMA aveva chiesto a PTC ulteriori dati a dimostrazione del fatto che i benefici indotti da Ataluren fossero superiori ai rischi, in particolare il rischio di effetti collaterali sfavorevoli a carico dei reni . Ci sarà probabilmente modo di conoscere sul piano scientifico i risultati di questo trial, in attesa di molecole più efficaci.
1) È clinicamente efficace la combinazione di Lumacaftor e Ivacaftor negli omozigoti DF508? Primi risultati di due studi clinici di fase 3, Progressi di ricerca, 2/7/2014
2) Ataluren per il trattamento delle mutazioni nonsenso (o stop) in FC: risultati di un trial di fase III, Progressi di ricerca, 17/6/2014
Nota.
Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica è impegnata nello studio di nuovi correttori per la mutazione F508del e nuovi potenziatori con il Progetto FFC Task Force; nella ricerca di nuovi farmaci per le mutazioni stop con il progetto FFC 1/2014.
