Salve, quale malato FC con mutazione residuale, 2789+5G->A + una stop, posso dirvi che al momento la mia e le altre mutazioni splicing non sono ancora approvate nell’espansione del labeling di Kalydeco. Vi invito quindi a correggere l’annuncio dato sul sito fibrosicisticaricerca.it e specialmente la risposta alla domanda sulla mutazione 3849+10kbc del 29 maggio, poichè fuorviante. Siamo vicini all’approvazione (si spera), ma così facendo state alimentando speranze che al momento devono rimanere solo speranze. Io personalmente assumo Kalydeco (acquisito per vie diverse) da 4 anni e sento di non avere più la malattia, con le dovute cautele. Quindi, dita incrociate e speriamo che approvino presto in America e poi in Europa l’espansione del label anche per noi (specialmente per chi, seppure con una residuale, non ha la DF508 nel genotipo).
Grazie al nostro attento lettore che ci permette di ritornare su concetti non semplici e su informazioni importanti.
- La definizione di mutazioni con funzione residua è generica: in teoria, se una mutazione consente la produzione di una certa quota di proteina CFTR funzionante e il suo arrivo sulla membrana cellulare (mutazioni di classe V e VI) oppure se si tratta di una mutazione che conserva una seppur ridotta capacità di trasportare cloro (mutazioni di classe IV), quella può essere ritenuta una mutazione con funzione residua. In laboratorio, attraverso speciali test, è possibile indagare su modelli cellulari quanta proteina mutata e immatura viene prodotta e quanta ne arriva in membrana per funzionare come canale per il passaggio dello ione cloro. In generale, diciamo che è possibile che abbiano funzione residua mutazioni attribuite appunto alle classi IV, V e VI. Quelle di classe IV consentono maturazione e arrivo in membrana della CFTR, ma il canale è poco permeabile al cloro, in quelle di classe V vi è ridotta, ma non del tutto assente, sintesi di CFTR normale per parziale difetto del meccanismo di splicing, mentre quelle di classe VI, poche e rare, comportano instabilità sulla membrana, cioè vita breve. Per quanto riguarda un approfondimento sulle mutazioni splicing, di cui la domanda riporta un esempio, rimandiamo alla risposta Studi clinici con mutazioni che consentono una funzione CFTR residua: tra esse alcune mutazioni splicing.
Il razionale dell’uso di Kalydeco per le mutazioni con funzione residua sta proprio nel fatto che il farmaco va a potenziare la frazione di proteina normale che è arrivata sulla membrana della cellula (classe V) o tengono più a lungo aperto il canale CFTR (classe IV). Oltre a questo, va detto che se c’è una quota di proteina CFTR che funziona, può esserci una diminuzione degli effetti patogeni a livello degli organi in cui CFTR è presente. Perciò, c’è anche una versione “clinica” della definizione di funzione residua. Riportiamo per esempio quella usata in alcuni trial clinici, in cui sono stati inclusi come aventi mutazione residua (non precisando quali mutazioni) soggetti con sufficienza pancreatica, livelli di cloro nel sudore non elevati (comunque inferiori a 80 mml/L), diagnosi tardiva (sopra i 12 anni, si suppone per la benignità dei sintomi). Va ricordato che il kalydeco ha l’indicazione principale nelle mutazioni di classe III (difetto di gating, cioè di tempo di apertura del canale CFTR), che non rientrano tra quelle con funzione residua, perché i tempi di apertura del canale del cloro sono talmente ridotti da rendere del tutto inefficiente la funzione della proteina CFTR, pur se maturata ed arrivata in membrana apicale della cellula.
- Cercando di ritornare all’obiettivo di utilità generale di questa rubrica, la prima informazione da chiarire ci sembra quella riguardante la possibilità di trattamento con il nuovo correttore tezacaftor (VX-661) associato al potenziatore ivacaftor (VX-770, Kalydeco) in soggetti che abbiano nel genotipo una copia della mutazione F508del associata a una mutazione con funzione residua: tezacaftor recupererebbe F508del-CFTR e ivacaftor potenzierebbe sia CFTR recuperata che CFTR prodotta da mutazione con funzione residua. Confermiamo quanto abbiamo scritto nella risposta a una recente domanda (La combinazione Tezacaftor + Ivacaftor sarà utile per pazienti FC che hanno la mutazione F508del associata a una di 25 altre mutazioni con funzione CFTR residua, tra cui 3849+10kbC>T) e cioè che se FDA approverà la richiesta posta da Vertex , questa combinazione sarà ritenuta negli USA destinata a pazienti con le seguenti indicazioni: genotipo F508del più mutazione con funzione residua. Nel comunicato con cui Vertex ha dato questo annuncio non è riportata una lista di quali siano le mutazioni con funzione residua incluse nello studio. Per capirne di più abbiamo esaminato sul sito della Fondazione americana i dettagli del trial clinico (NCT02392234), i cui risultati positivi hanno motivato la richiesta Vertex; abbiamo trovato che le mutazioni ritenute con funzione residua includibili nel trial tezacaftor + ivacaftor erano le 25 seguenti: 2789+5G->A, D110E, R352Q, 3849+10kbC->T, D110H, A455E, 3272-26A->G, R117C, D579G, R1070W, 711+3A->G, E193K, S945L, F1074L, E56K, L206W, S977F, D1152H, P67L, F1052V, D1270N, R74W, R347H, K1060T, E831X. Da questo abbiamo dedotto che il genotipo F508del/3849+10kbC->T si potesse giovare di questo nuovo composto (se approvato dall’Agenzia statunitense per gli alimenti e i farmaci -FDA- e se poi approvato dagli organi regolatori europei) e ci sembra di poter confermare la risposta positiva data alla domanda sopraccitata.
- Per quanto riguarda il trattamento con il solo potenziatore Kalydeco delle mutazioni con funzione residua e in particolare le mutazioni con difetto di splicing: nel nostro articolo del 29 maggio, Kalydeco per mutazioni CFTR con funzione residua, abbiamo riportato alcuni contenuti del comunicato Vertex che annunciava l’approvazione da parte di FDA dell’uso di Kalydeco in soggetti dai due anni in su con almeno una mutazione di 23, non specificate, con funzione residua. Per correttezza dobbiamo dire che non è riportato in quel comunicato un elenco di quali possano essere. Inoltre è accennato il fatto che c’è discussione con FDA per altre mutazioni, fra cui “una di cinque mutazioni splicing”. Nel tentativo di fare chiarezza, abbiamo recuperato precedenti comunicati Vertex e abbiamo ricostruito l’attuale approvazione arrivata dopo un percorso abbastanza anomalo. Vertex aveva già presentato la richiesta nell’ottobre 2015, ma non era stata accettata. Aveva allora annunciato che avrebbe fornito dati supplementari a favore. Le mutazioni in oggetto in base al comunicato del 7 ottobre 2015 erano le seguenti: 2789+5G- > A, 3849+10kbC- > T, 3272-26A- > G, 711+3A- > G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, and D1270N (1). Volendo ricorrere a informazioni scientifiche e non commerciali, abbiamo cercato nel sito ufficiale clinicaltrials.gov (che registra tutti gli studi clinici controllati realizzati o in corso in giro per il mondo) e abbiamo trovato che l’unico trial clinico in cui sia stato studiato Kalydeco in monoterapia per mutazioni con funzione residua era il trial NCT01685801. In esso l’obiettivo era la valutazione dell’andamento della funzionalità respiratoria appunto in soggetti aventi almeno una mutazione residua nel genotipo e trattati con Kalydeco. Non c’era un chiaro elenco di mutazioni incluse nello studio, c’era solo nei dettagli la descrizione di quali mutazioni fossero ritenute avere funzione residua (39 mutazioni). I risultati di quel trial sono valutati come poco interpretabili (così è riportato in clinicaltrials.gov) per il numero esiguo dei partecipanti allo studio e altri problemi tecnici non descritti. Un articolo scientifico di quell’esperienza non è stato prodotto (abbiamo segnalato queste osservazioni nel nostro articolo). Ora FDA ha accettato la richiesta: il parere positivo si basa, riferisce il comunicato Vertex, su “prove di efficacia condotte in vitro e supportato da cinque anni di dati positivi sull’uso del Kalydeco, dimostratosi nella vita quotidiana dei malati farmaco di notevole sicurezza ed efficacia”.
- Abbiamo osservato nel nostro articolo che l’intero percorso che ha portato a quest’approvazione è abbastanza inusuale. Ci è sembrato comunque necessario darne informazione e, mancando nel comunicato Vertex attuale la lista delle 23 mutazioni con funzione residua, abbiamo preso per buona quella del comunicato precedente. Ci auguriamo che ci siano presto notizie scientifiche utili a coprire questa lacuna di conoscenze. Sempre nel comunicato attuale è riportato che in tutto, approvate da FDA come trattabili con Kalydeco, sono 33 mutazioni CFTR. Mancando una lista, abbiamo supposto che possano essere le 23 con funzione residua dello studio con Kalydeco, le 9 con difetto di tipo gating già note (G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D) e la mutazione R117H. Non vogliamo assolutamente alimentare speranze infondate, come pure non ci sembra corretto ricorrere a fonti d’informazione che non siano quelle ufficiali e pubbliche su quanto sta avvenendo.
1. “There are more than 1,500 people ages 2 and older with CF in the United States who have one of the 23 residual function mutations included in the sNDA. The 23 residual function mutations included in the sNDA are: 2789+5G- > A, 3849+10kbC- > T, 3272-26A- > G, 711+3A- > G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, and D1270N”. investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=935666, 7 ottobre 2015
G. Borgo
