Salve , a mio figlio all’età di 15 anni è stata diagnosticata una forma di fibrosi cistica atipica: genotipo composto eterozigote, con mutazioni ΔF508/ E826K-I1103K. Risultato ottenuto dopo sequenziamento degli esoni 13 21 -13 23 e 17b del gene CFTR. Mio figlio è stato sottoposto ad un primo test del sudore in data 16/06/09 con risultati: Cloro mEq/l 33,0, Sodio mEq/L 69,2. Invece il secondo test del sudore, fatto in data 06/10/09, ha portato i seguenti risultati: Cloro mEq/L 45,2, Sodio mEq/L 63,7. Le ragioni per cui si è arrivati a questa diagnosi sono state diverse broncopolmoniti, la prima è diagnosticata all’età di 3 anni, mentre le successive sono state diagnosticate dagli 8 anni fino ai 15. Agli inizi di Dicembre ha eseguito la coltura dell’escreato risultando positivo per Morganella morganii. Spesso riferisce un senso di costrizione alla gola e raffreddore. Con questo genotipo quale decorso di malattia è prevedibile?
Rispondiamo a questa domanda cercando come sempre di sottolineare gli aspetti di interesse generale.
Un primo aspetto riguarda il metodo che ci siamo dati quando siamo interpellati su questioni che hanno a che fare con problemi importanti come una diagnosi di malattia FC, tipica o atipica che sia. Chi come noi risponde a domande di questo genere via Internet può offrire solo contributi utili all’interprestazione o all’analisi critica dei dati, che è utile vengano riportate ai curanti, cui spetta la valutazione definitiva. Ai curanti e/o ai medici interpellati direttamente noi non dobbiamo né possiamo sostituirci. Noi potremmo non sapere elementi importanti della storia o delle indagini che sono state eseguite e in definitiva abbiamo sempre una visione particolare dei problemi, che è quella che la comunicazione Internet ci permette.
Il secondo aspetto riguarda la difficoltà della diagnosi di fibrosi cistica atipica. È una difficoltà notevole, spesso maggiore di quella di fibrosi cistica tipica o classica. Quindi è opportuno che venga fatta solo in centri FC altamente specializzati, che hanno larga consuetudine con gli aspetti clinici e diagnostici della FC .
Vediamo adesso in dettaglio i dati che ci sono stati forniti, esaminandoli alla luce di quanto negli ultimi anni si è ritenuto importante per la diagnosi di FC atipica (1), oggi chiamata spesso Malattia correlata a CFTR.
– È una forma di FC che spesso interessa un solo organo
– Il test del sudore spesso presenta valori borderline (talora anche ai livelli alti della fascia di normalità)
– Nel genotipo può esserci anche una sola mutazione CFTR riconosciuta come mutazione certa, ma c’è sempre una seconda mutazione, in genere del tipo mild, che può essere difficile da identificare
– È meglio che nell’ambito delle indagini ci sia anche la quantificazione della disfunzione della proteina CFTR attraverso la misura dei potenziali nasali (test che viene eseguito solo in pochi centri specializzati)
Nel caso descritto, è vero che il quadro clinico potrebbe essere compatibile con una forma atipica: ci sono disturbi a livello polmonare (ripetuti episodi di broncopolmonite), mentre non sembrano riferiti disturbi digestivi (pancreas). Però sarebbe importante conoscere se i sintomi respiratori hanno dato conseguenze di rilievo a livello del quadro radiologico polmonare, come sono i valori di funzionalità respiratoria, quali sono stati i batteri in causa (l’ultimo identificato non è affatto tipico di FC e può essere considerato un semplice saprofita, un batterio presente insieme ad altri ma sostanzialmente innocente). Se l’età della persona interessata permettesse di affrontare questo problema, sarebbe opportuna anche un’indagine dell’apparato riproduttivo (ecografia dei dotti deferenti) e un esame del liquido seminale, perché spesso questo dato clinico offre informazioni decisive agli effetti della diagnosi.
Il test del sudore in entrambe le determinazioni riferite ha avuto risultati a nostro avviso abbastanza strani, nel senso che i valori del cloro sono enormemente distanti dai valori del sodio. Una piccola differenza tra i valori del cloro e del sodio è possibile, e nella FC la vi è tendenza ad un valore di cloro un po’ più elevato di quello del sodio (il contrario di quanto qui riportato). Ma una differenza così ampia tra i due valori ci fa fortemente sospettare sulla correttezza del metodo con cui il test è stato eseguito (quale? In laboratorio specializzato?), prima ancora di entrare nell’esame del significato dei valori stessi.
Riguardo al genotipo, DF508 è certamente una mutazione del gene CFTR causante malattia quando associata ad altra mutazione CFTR certa. Delle altre due riferite, riguardo alla I1103K non abbiamo trovato né in letteratura né presso altri qualificati laboratori consultati alcuna notizia. In base a che cosa è sta definita mutazione? Non potrebbe essere una variante del tutto innocente? Anche riguardo alla stessa E826K abbiamo molti dubbi che sia una vera mutazione: è stata segnalata una sola volta in una donna che non aveva la FC ma un’altra malattia polmonare (sarcoidosi) (2), e poi è stata riportata in due vecchie pubblicazioni (3, 4) in cui sono stati eseguiti studi di funzionalità della proteina CFTR in ovociti di rana. Uno di questi lavori indicherebbe che E826K dà origine ad una proteina poco funzionate, l’altro invece ad una proteina normale. Qui poi, per aggiungere incertezza all’incertezza, bisognerebbe ipotizzare che la combinazione di I1103K e E826K costituisca un allele complesso con significato di una singola vera mutazione. Onestamente l’ipotesi ci sembra molto azzardata. Forse più semplice sarebbe pensare che queste informazioni sul genotipo sono state generate da un indagine particolare quale è il sequenziamento, che spesso offre più incertezze che certezze e soluzioni diagnostiche, poiché la tecnica può identificare delle variazioni puntiformi del DNA che non hanno alcun significato patologico. Si potrebbe anche pensare all’opportunità di eseguire il test dei potenziali nasali, per misurare la quantità di proteina CFTR funzionante. Si potrebbe anche pensare che il soggetto della domanda, fino a prove contrarie (che dovrebbero derivare dall’esame clinico, oltre che da una corretta ripetizione del test del sudore) potrebbe essere semplicemente un portatore sano di DF508 che casualmente, o per altre ragioni, ha avuto alcuni episodi di infezione broncopolmonare.
E ritornando al quesito iniziale, che era quale decorso ci si possa aspettare nel caso di una FC atipica con un certo genotipo, la nostra risposta suggerisce di ricorrere ai curanti per avere maggiori certezze sulla diagnosi.
1) De Boeck K et all “Cystic Fibrosis: terminology and diagnostic algorithms” Thorax 2006; 61(7) :627-35
2) Bombieri C et all “Complete mutational screening of the CFTR gene in 120 patients with pulmonary disease ” Hum Genet 1998; 103: 718-722
3) Wei L et all “Phosphorylation site independent single R-domain mutations affect CFTR channel activity ” FEBS Lett1998; 439:121
4) Vankeerberghen A et all. ” Characterization of 19 disease associated missense mutations in the regulatory domain of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator” Hum Mol Genet 1998; 7(11):1761
