Buongiorno sono la mamma di un bimbo di quasi 9 mesi, il suo genotipo in eterozigosi composta è 1717-1G>A e F508del. Alla luce degli studi condotti nel progetto Task Force, mirati a scoprire e ottimizzare composti o combinazione di composti per il trattamento del difetto di base nei malato FC con mutazione genetica F508del in omozigosi e in eterozigosi, vorrei sapere se c’è la possibilità in pazienti come mio figlio che hanno la mutazione F508del associata a mutazione splicing di I classe di beneficiare (magari tra qualche anno) di un farmaco efficace. In sostanza vorrei sapere se la seconda mutazione associata alla F508del deve avere determinate caratteristiche (es. II, III, IV classe) o potrebbe anche essere di I classe con proteina assente? Vi ringrazio anticipatamente per la risposta e per il lavoro che svolgete.
Finora i nuovi correttori scoperti con il progetto FFC Task Force for Cystic Fibrosis sono stati sperimentati in vitro in cellule epiteliali bronchiali primarie di soggetti con doppia mutazione F508del, perciò non possiamo dire niente a riguardo di una eventuale loro efficacia in soggetti con una sola copia di F508del e altra mutazione, perché la loro sperimentazione in questo ambito avverrà in seguito. L’altra mutazione, nel caso della domanda, è la mutazione splicing 1717-1G>A, di classe I. Le mutazioni di classe I impediscono fortemente la sintesi e il funzionamento della proteina CFTR, per questo alcune di esse sono anche dette mutazioni con funzione minima.
La notizia d’attualità è che in soggetti con una copia di F508del e altra mutazione con funzione minima (la mutazione 1717-1G>A è nell’elenco Vertex delle possibili mutazioni minime) sono in fase di studio clinico nuovi composti dell’industria Vertex combinati in una triplice associazione. La triplice è formata da un nuovo correttore + il correttore tezacaftor (VX-661) + il potenziatore ivacaftor (Kalydeco). Secondo Vertex, in particolare i nuovi correttori VX-445 e VX- 659 hanno mostrato buona efficacia su piccolo numero di pazienti in trial di fase 2 e quindi ora saranno oggetto di un trial di fase III (1). I dati relativi al trial di fase II in effetti sembrano molto promettenti, anche se, essendo stati fatti conoscere solo attraverso comunicato dell’industria produttrice dei composti e non attraverso pubblicazione scientifica, vanno presi con una certa cautela.
Aggiungiamo che sulla definizione di mutazione con funzione minima non c’è mai stata molta chiarezza, né da parte dell’industria Vertex né dalla letteratura scientifica. Non vi sono documentazioni scientifiche che informino attraverso quali test o prove di laboratorio o caratteristiche cliniche una mutazione CFTR possa essere definita minima.
1) investors.vrtx.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1055958, 1/2/2018
