Navigando in internet ho trovato una pagina non italiana in cui si parlava della mutazione di mia figlia, la L1077P: link.springer.com/article/10.1186/1756-0500-6-461.
Da quello che ho avuto modo di capire, questa mutazione, come già sapevamo, porta ad avere i classici sintomi della malattia (quando associata ad altra mutazione classica), la novità sta nel fatto che è stata categorizzata come una mutazione di classe terza. Potreste dirmi se posso fare affidamento a quanto detto in questa pagina? Mi interessa avere conferma sull’appartenenza alla terza classe e a capire eventualmente le possibili future cure. Grazie mille.
Nell’articolo che la nostra lettrice ci ha segnalato (1), ricercatori catanesi riportano i dati clinici di quattro pazienti che hanno nel genotipo la mutazione L1077P, accompagnata da F508del in tre casi (N1303K nel quarto). Hanno età compresa fra i 7 e i 20 anni, la diagnosi è stata fatta per screening alla nascita nei primi tre e per sintomi nel quarto. In tutti e quattro il valore del cloro nel sudore è elevato, vi sono segni di malattia polmonare di entità variabile e vi è documentata insufficienza pancreatica. I quattro pazienti sono tutti di origine siciliana e gli autori colgono l’occasione per sottolineare che, rispetto alla coorte di 111 malati afferenti al loro centro, L1077P raggiunge una percentuale elevata: il 3,6% di tutte le mutazioni identificate.
Per un discreto numero di anni L1077P è stata ritenuta mutazione accompagnata da sufficienza pancreatica, così come era stato suggerito dai ricercatori che per primi nel lontano 1994 l’avevano identificata (2); anche in passate risposte di questo sito abbiamo dato questo tipo di informazione. Di recente però nel database CFTR2, in base all’osservazione clinica e studi approfonditi sul funzionamento, L1077P è stata classificata come mutazione con meccanismo missenso (cioè senso sbagliato, con l’inserimento dell’aminoacido Leucina al posto di Prolina nella posizione 1077 della proteina), correlabile a malattia FC con manifestazioni sia polmonari sia pancreatiche. La casistica dei malati siciliani conferma quanto detto nel CFTR2, e cioè la presenza di malattia FC riguardante polmoni e pancreas. Il CFTR2 lascia in sospeso l’attribuzione di L1077P a una specifica classe mutazionale. Invece nell’articolo dei ricercatori siciliani è riportato che nel 1994 la mutazione L1077 è stata attribuita alla classe III, in quanto, come le altre mutazioni di questa classe, porterebbe alla produzione di una proteina CFTR che è trasportata dall’interno della cellula fino alla membrana plasmatica, ma una volta lì non sarebbe suscettibile alla stimolazione dell’AMP ciclico (la molecola che fornisce energia per l’apertura del canale).
Abbiamo recuperato quel lontano lavoro (2): purtroppo non porta nessuna dimostrazione con prove di laboratorio (quali quelle oggi in uso) a favore del meccanismo mutazionale e dell’attività della proteina CFTR prodotta dalla mutazione. Viene detto solamente che L1077P è stata identificata in un soggetto con pancreas funzionante (senza altri dettagli) e che le sue caratteristiche possono solo essere desunte da evidenze indirette. L’evidenza indiretta sarebbe che avendo quel soggetto come seconda mutazione F508del, dovrebbe essere L1077P che gli conferisce la sufficienza pancreatica, quindi L1077P sarebbe una mutazione lieve. È evidente che su di un solo caso non si possono basare classificazioni di alcun genere.
Inoltre, particolare importante, sempre in questo lavoro non viene mai detto che L1077P appartiene alla classe III delle mutazioni. Piuttosto viene detto che L1077 appartiene all’aplotipo III: aplotipo non vuol dire classe. Per aplotipo si intende la combinazione di varianti nella sequenza del DNA di un cromosoma, e gli aplotipi sono usati in genere per andare alla ricerca di un determinato gene, proprio perché tendono a essere trasmesse in blocco con quel gene. In uno dei primi lavori che descrissero il gene CFTR (3) furono definiti cinque aplotipi che si ipotizzò potessero mappare mutazioni diverse da F508del, l’unica mutazione allora conosciuta. Ma non ci sono elementi scientifici per pensare oggi che quegli aplotipi corrispondano alle classi in cui in seguito furono raggruppate le mutazioni CFTR.
In definitiva, nessuno dei lavori citati porta conferme serie dell’appartenza di L1077P alla classe III. Mancando informazioni solide e recenti, ci sentiamo di condividere l’incertezza di classificazione di L1077P espressa dagli esperti del CFTR2. Certo sarebbe molto importante per chi ha L1077P nel genotipo arrivare a concludere che, essendo mutazione attribuita alla classe III, potrebbe rientrare tra le mutazioni trattabili con Kalydeco. Dieci mutazioni di questa classe sono già riconosciute come trattabili: G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D, ed è possibile che in futuro siano organizzati trial con Kalydeco per altre mutazioni che hanno lo stesso meccanismo d’azione (4). Aggiungiamo però che la sperimentazione è indispensabile perché non è detto che tutte le mutazioni di classe III rispondano al farmaco potenziatore nello stesso modo: per quello che a oggi si sa, può esserci una suscettibilità variabile allo stimolo prodotto dal farmaco sull’apertura del canale. Una prova indiretta dell’efficacia di Kalydeco, indipendente dal funzionamento e dalla classificazione della mutazione si potrebbe raggiungere con il saggio del farmaco su organoidi intestinali derivati da pazienti con mutazione L1077P, così come detto in una precedente risposta (5).
1) Parisi GF, Cutello S, Di Dio G, Rotolo N, La Rosa M, Leonardi S. “Phenotypic expression of the p.Leu1077Pro CFTR mutation in Sicilian cystic fibrosis patients”. BMC Res Notes. 2013 Nov 13;6:461. doi: 10.1186/1756-0500-6-461.
2) Bozon D, Zielenski J, Rininsland F, Tsui LC. “Identification of four new mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene: I148T, L1077P, Y1092X, 2183AA–>G.” Hum Mutat. 1994;3 (3):330-2.
3) Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA et all “Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis”. Science 1989, 245:1073-1080
4) Mutazioni di classe III più rare potranno giovarsi di Ivacaftor?, 03/06/2015
5) Non sono disponibili test semplici per definire il difetto che una mutazione poco conosciuta comporta sulla funzione della proteina CFTR, 09/11/2016
