Buonasera, sono alla ventunesima settimana di gestazione. Io sono eterozigote per la mutazione F508del e mio marito, facendo uno screening genetico di II livello, a seguito di amniocentesi che ha rivelato che anche il feto è portatore della stessa mutazione, ha scoperto di avere le seguenti varianti: M470V, G576A, 4521G->A. Faccio presente che tali varianti sono state riscontrate anche sul feto. Il genetista interpellato ha detto che solo per la II variante e’ stato riscontrato nella popolazione un caso di agenesia dei vasi deferenti ma non c’e rischio di malattia. Io sono molto preoccupata!
Anche a noi risulta che sia la mutazione G576A quella che può destare problemi, le altre sono varianti del gene CFTR prive di effetto malattia. Quindi il nostro suggerimento è di ritornare dal genetista che ha dato le prime informazioni sulla G576A e consultare con lui la fonte delle informazioni che adesso riportiamo, e cioè il CFTR2, database di informazioni sulle mutazioni CFTR e loro correlazioni con sintomi e quadri clinici (http://www.cftr2.org/). E’ molto recente e aggiornato, si può consultare sia la parte dedicata alla gente comune, sia quella dedicata ai professionisti. In entrambe le sezioni G576A è detta “mutazione dalle conseguenze variabili”.
Gli esperti proseguono dicendo “Alcuni soggetti con questa mutazione, combinata con un’altra in grado di dare la malattia (come DF508), hanno la FC; altri soggetti con questa mutazione, combinata con un’altra mutazione in grado di dare malattia, non hanno la FC. Quelli che hanno la FC è probabile che abbiano pancreas normalmente funzionate.”
Non ci sono elementi clinici durante la gravidanza o indagini genetiche che possano prevedere come si comporterà G576A, se da vera mutazione o da variante innocente. E anche nel soggetto in vita sono solo i criteri clinici quelli che possono stabilire se ha o non ha la malattia FC. Nel database sono riportate informazioni circa 41 casi diagnosticati affetti da FC che avevano nel genotipo una vera mutazione combinata con G576A. Non sono riportate invece informazioni di soggetti che, avendo lo stesso identico genotipo, non fossero malati, ma è ripetutamente detto che questo è possibile, anche se purtroppo non è prevedibile.
Circa il meccanismo molecolare alla base di questo fenomeno, abbiamo trovato che potrebbe essere legato al fatto che G576A, come altre mutazioni collocate sull’esone (=frammento) 12 del gene CFTR, potrebbe indurre in maniera variabile (quindi non sempre) un “salto” (skipping) dell’esone stesso, di modo che verrebbe prodotta talora proteina normale, talora proteina non funzionante; comunque, nel complesso la quota normale sarebbe ridotta. I ricercatori suggeriscono che un nuovo elemento regolatore del processo di “splicing” (taglia e cuci) degli esoni, chiamato “CERES ” (Composite Exonic Regulatory Element of Splicing) (2) entrerebbe in questo meccanismo .
Circa le notizie cliniche dei 41 soggetti con G576A e altra vera mutazione, viene riportato che circa una ventina hanno un’età media di 14 anni, hanno valori di test del sudore non elevati, sono per lo più pancreas sufficienti; e solo una minoranza ha presenza di Pseudomonas aeruginosa nell’escreato. Tutte caratteristiche che suggerirebbero una certa benignità della mutazione, anche se ragionamenti con una casistica così limitata sono poco scientifici. Come ha detto il genetista consultato, G576A è stata identificata in soggetti con infertilità da atresia congenita dei dotti deferenti e quindi diagnosticati come FC atipici (2.7% su di un totale di 37 soggetti) (3) .
Concludiamo dicendo di parlare a lungo con il genetista, perché il problema è molto difficile e le informazioni che la genetica fornisce non sono semplici da capire e non sono ancora conclusive.
2) Pagani F et all “New type of disease causing mutations: the example of the composite exonic regulatory elements of splicing in CFTR exon 12” Hum Mol Genet 2003; 12(10):1111-20
3) Ravnik-Glavac M et all “Study of mutant and polyvariant mutant CFTR genes in patients with congenital absence of the vas deferens” Pfluggers Arch 2000; 493 (3 Suppl): R53-5
