Salve, sono incinta e ho cominciato oggi il sesto mese. Purtroppo in seguito ad amniocentesi e analisi del DNA dei genitori è risultato: “Ricerca mutazioni del gene CFTR mediante DHPLC. Indicazione all’indagine: feto eterozigote per il gene CFTR. Campione biologico esaminato: liquido amniotico. Metodo: Analisi degli esoni 1 – 24 del gene CFTR mediante DHPLC (sensibilità superiore al 90 %). Sequenziamento diretto delle varianti cromatografiche anomale. Risultato: l’ analisi completa degli esoni 1 – 24 del gene CFTR mediante DHPLC ha evidenziato le seguenti varianti cromatografiche anomale: – R334W (di origine materna ) – S912L (di origine paterna ). Il risultato è compatibile con un feto eterozigote composto per la presenza di due mutazioni sul gene CFTR, il cui significato patogenetico deve essere affrontato nell’ambito di una consulenza genetica allargata. In linea di massima la variante S912L, secondo alcuni autori, è da considerarsi priva di effetti fenotipici di rilievo, ma non si conoscono, in letteratura, altri casi di tale mutazione associata alla R334W”. Inutile dire che tutto questo suona assurdo e capita come un fulmine a ciel sereno, in due famiglie dove non si sono mai avute manifestazioni conosciute di FC. Potreste aggiungere qualche spiegazione/interpretazione in più su cosa ci aspetta? Tra l’altro, in rete non ci sono che tre articoli in inglese, di cui due a pagamento, che citano questa S912L. Ringrazio in anticipo.
La R334W è una mutazione del gene CFTR, diagnosticata in malati FC sia con sufficienza che insufficienza pancreatica. Si ipotizza che appartenga alla classe IV o V delle mutazioni CFTR (1). Diverso il discorso per quanto riguarda la S912L: in base a quanto abbiamo dedotto dalla letteratura (2,3), non si è certi che agisca come una vera e propria mutazione (quindi induca un effetto malattia) quando è presente come mutazione isolata su di un cromosoma (in questo caso sarebbe il cromosoma di origine paterna, mentre quello di origine materna contiene la R334W). Potrebbe anche essere una variante neutrale cioè priva di effetto patologico: così almeno suggerirebbero le indagini eseguite sul funzionamento della proteina CFTR(3), in cui viene dimostrato che, se presente da sola, S912L determina la produzione di una proteina CFTR normale. Invece si ha un diverso effetto se oltre a S912L sullo stesso cromosoma (combinazione definita in cis) è presente un’altra mutazione: la G1244V. E’ la combinazione di S912L e G1244V sullo stesso cromosoma che impedisce la produzione di una CFTR normale e quindi agisce come un’unica “vera” mutazione. Si dice che le due mutazioni insieme costituiscono un allele complesso. Sono conosciuti in FC altri esempi di alleli complessi ( 4 ) : in pratica il soggetto ha la malattia FC solo se ha tre mutazioni del gene CFTR, una su di un cromosoma e due sull’altro.
Se ciò che la ricerca pubblicata dice è vero, nel feto di cui alla presente domanda ci sarebbe la malattia qualora il genotipo fosse: R344W sul cromosoma di origine materna e S912L + G1244V sul cromosoma di origine paterna. Ma se sul cromosoma di origine paterna non ci fosse la G1244V, S912L potrebbe anche comportarsi come variante neutrale e quindi il feto essere solo portatore sano di R344W. Le informazioni che riportiamo si possono rintracciare attraverso Internet (1, 2, 3, 4).
Quindi il nostro consiglio è approfondire l’indagine genetica con la ricerca nel padre e nel feto di questa mutazione supplementare (G1244V). E di lì poi riconsiderare la situazione con l’aiuto di un genetista esperto di FC e di genetica FC. Solo la consulenza genetica diretta può essere d’aiuto e di riferimento per ogni ulteriore decisione.
1) Castellani C et all.,”Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice”, J Cyst Fibros 2008; 7: 179-196
2) www.genet.sickkids.on.ca
3) Clain J, Lemann-Che J, Girodon E et all., “A neutral variant involved in a complex CFTR allele contributes to a severe cystic fibrosis genotype” Hum Genet 2005; 116:454-460
4) Lucarelli M, “A new complex allele of the CFTR partially explains the variable phenotype of the L997 mutation”, Genet Med 2010; 12(9) :548-55
