Ho un bambino di anni 8 senza sintomi (non ha problemi nè ai polmoni nè diarree e cresce normalmente). Abbiamo scoperto con test genetico che è eterozigote composto da due mutazioni DF508 e 621+3A>G. Dobbiamo eseguire il test del sudore. Cosa mi devo aspettare? E’ malato?
Ma perché ad un bambino senza sintomi è stato fatto il test genetico per fibrosi cistica? Forse ci sono casi di fibrosi cistica in famiglia che hanno suggerito ai medici di sottoporre il bambino al test genetico? Oppure il bambino ha presentato o presenta sintomi che non hanno niente a che vedere con quelli tipici della fibrosi cistica (cioè polmonari e intestinali), ma che comunque hanno suggerito di indagare anche l’ipotesi di questa malattia? Oppure i genitori hanno saputo di essere portatori sani e volevano sapere dello stato genetico del figlio?
Il test ha indicato la presenza di due mutazioni del gene CFTR: DF508 e 621+3A->G. DF508 è la più frequente delle mutazioni CFTR, mentre 621+3A->G è rara, anche se non rarissima. I ricercatori che l’hanno segnalata al database nordamericano (1) riportano tre soggetti con genotipo DF508/621+3A->G, diagnosticati affetti da FC nell’infanzia, con un test del sudore nettamente positivo, e con sintomi sia intestinali (insufficienza pancreatica) che respiratori (riportati come lievi).
Dopo la prima segnalazione (avvenuta nel 1998), un gruppo greco ha pubblicato uno studio approfondito del funzionamento di 621+3A->G (analisi quantitativa e qualitativa dell’RNA messaggero su cellule epiteliali nasali) (2). Questo studio ha suggerito che 621+3A->G è mutazione in grado di interferire con il meccanismo di splicing normale del gene CFTR, introducendone uno anormale ( “splicing alternativo”). Per il significato del termine “splicing” rimandiamo ad una dettagliata risposta precedente (3). Gli stessi ricercatori ricordano che in precedenza 621+3A->G era stata ritenuta una variante innocua del gene CFTR e sottolineano che i loro risultati smentiscono questa ipotesi. E infatti in ricerche successive (probabilmente in base anche alla raccolta di dati clinici), 621+3A->G è considerata vera e propria mutazione, attribuita alla classe V delle mutazioni, quindi mutazione “lieve”, che comporta difetto di splicing (4).
E’ da notare che alcune mutazioni splicing consentono in qualche misura anche un correto splicing e pertanto la sintesi di una certa quota di CFTR normale, mentre la quota di splicing alternativo (quello patologico) fa produrre una proteina anormale che la cellula non utilizza. Dalla proporzione fra quantità di CFTR normale e CFTR anormale deriva la maggiore o minore gravità dei sintomi che la mutazione comporta. Se viene prodotta una elevata quantità di CFTR normale i sintomi possono essere anche molto modesti o addirittura clinicamente irrilevanti.
In questi casi il risultato del test del sudore può essere positivo ma anche “borderline”, cioè intermedio. Non possiamo rispondere alla domanda se il bambino sia malato o no perché ci mancano informazioni fondamentali e la diagnosi di fibrosi cistica non può essere fatta solo sulla scorta del test genetico. La diagnosi si basa, oltre che sul risultato del test genetico, su quello del test del sudore e sulla valutazione clinica svolta presso un centro specializzato; in particolare la valutazione clinica è importante perché, in caso di presenza di malattia, può dire “che tipo” di malattia (quali e quanti sintomi, entità maggiore o minore del coinvolgimento di alcuni organi e così via). E’ caratteristica della FC la grande variabilità, in cui sono comprese anche forme pressoché senza sintomi fino all’adolescenza e anche all’età adulta. Sono le forme chiamate “atipiche”, che hanno in genere decorso ed evoluzione più benigna delle altre.
2) Tzetis M et all “Qualitative and quantitative analysis of mRNA associated with four putative splicing mutations (621+3A->G, 2751+2T->A, 296+1G->C, 1717-9T->C-D565G) and one nonsense mutation (E822X) in the CFTR gene.” Hum Genet 2001;109 (6):592-601
3) www.fibrosicisticaricerca.it, Domande e Risposte: “Sarà possibile correggere l’effetto delle mutazioni “splicing ?” , 06/08/2010
4) Castellani C et all “Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice” Journal of Cystic Fibrosis 2008; 7:179-196.
