A che punto è la ricerca sull’applicazione di cellule staminali per la riparazione del tessuto polmonare? Quali prospettive ci sono per chi, da adulto FC, assume Kalydeco, ma il danno polmonare accumulato non permette comunque di fare una vita normale? Ci sono enti o cliniche anche private che si occupano già di questo aspetto? Grazie.
La terapia cellulare sta rappresentando e rappresenta per molte patologie genetiche una soluzione, in parte, quasi definitiva. Basti pensare alle immunodeficienze acquisite come la ADA-SCID o l’epidermolisi bullosa (1, 2). Il vantaggio nell’uso della cellula staminale risiede nella sua potency e nella capacità di auto-rinnovamento (self-renewal) che le conferisce l’abilità sia di differenziare nel tessuto di elezione sia di mantenere la nicchia staminale lungo tutta la vita di un individuo (medicina rigenerativa). Le caratteristiche più importanti che rendono una cellula staminale eleggibile per una data patologia sono il facile e non invasivo isolamento dal paziente, una buona correzione del difetto genetico, l’elevata efficienza nel raggiungere e differenziare nel tessuto malato. Tuttavia la terapia cellulare nella fibrosi cistica stenta a decollare o anche minimamente a produrre dati sufficientemente incoraggianti che meritino uno sviluppo ulteriore. Questo è dovuto al fatto che sofisticate e multiple barriere polmonari si sono evolute per pulire e/o prevenire l’ingresso di agenti esterni. Nel contesto della fibrosi cistica questo è ulteriormente impedito dalle dense secrezioni dei pazienti e dagli effetti secondari dovuti dalle croniche infezioni e dal persistente stato infiammatorio. L’epitelio respiratorio è costituito inoltre da un’eterogenea diversità cellulare, con distinte nicchie staminali non facilmente identificabili e con risultati a volte controversi tra gli studiosi (3–5).
Diversi gruppi hanno tentato di sviluppare un approccio cellulare nella fibrosi cistica utilizzando sia cellule staminali embrionali (ESCs)(6), sia cellule staminali pluripotenti indotte (induced pluripotent stem cells, iPSCs) (7, 8) dimostrandone la capacità a differenziare in diverse popolazioni di cellule epiteliali ma anche i limiti terapeutici in vivo. Tuttavia, le iPSCs rappresentano oggi un ottimo modello di patologia paziente-specifico da poter usare in vitro come sistema di screening di farmaci e di nuove strategie terapeutiche. Risultati leggermente più incoraggianti sono stati ottenuti tra il 2006 e il 2012 con diversi tipi di cellule staminali adulte come le staminali mesenchimali isolate dallo stroma del midollo osseo o dal cordone ombelicale (mesenchimal stem cells, MSCs – umbilical cord blood, UCB) o le staminali adulte che derivano dal midollo osseo (bone marrow-derived epithelial cells, BMDCs) (9–13). Questi studi sebbene abbiano dimostrato la potenzialità di differenziare in cellule epiteliali polmonari e la capacità di esprimere un CFTR funzionale nelle opportune condizioni sperimentali, purtroppo hanno anche evidenziato la bassissima capacità di queste cellule di raggiungere l’epitelio respiratorio in vivo quando iniettate per via sistemica nei modelli murini di CF, CFTR ko. Questa capacità di raggiungere l’organo è risultata essere troppo bassa sia per un effettivo recupero funzionale del canale in vivo sia per contrastare i diversi segni della patologia, tra i quali il danno al tessuto polmonare.
Ci sono diversi gruppi nel mondo che stanno studiando approcci di terapia cellulare sul tessuto polmonare, soprattutto negli Stati Uniti, ma con un focus maggiore su patologie polmonari come il cancro al polmone, l’ipertensione polmonare, la fibrosi polmonare, la displasia broncopolmonare, l’asma e le patologie polmonari croniche ostruttive (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD). Tali studi, in parte anche sviluppati in trial clinici di fase II, mirano a rigenerare il tessuto polmonare degenerato utilizzando o le MSCs o le cellule staminali endoteliali (Endothelial Progenitor Cells, EPCs), sfruttando più le loro proprietà immunomodulatorie (MSCs) e pro-angiogeniche (EPCs) che le loro capacità di differenziare in epitelio polmonare (4). Alcuni di questi trial clinici sono consultabili sul sito ClinicalTrial.gov. Tuttavia, poiché l’applicazione clinica di questi studi è ancora lontana, l’American Thoracic Society raccomanda cautela e invita alla consultazione del sito thoracic.org.
La sfida che la ricerca sulla fibrosi cistica si pone non è solo di identificare nuove popolazioni staminali, migliori in termini di espressione di CFTR e differenziamento in epitelio respiratorio, ma anche quella di individuare nuove molecole segnale per potenziare il richiamo delle staminali stesse nell’epitelio respiratorio danneggiato affinché quest’ultime possano raggiungerlo in modo efficiente e persistente nel tempo. Una volta identificato, caratterizzato e dimostrato il potenziale terapeutico di nuove cellule staminali, i sistemi di correzione genica siano essi di gene replacement o di gene editing (vedere CRISPR/Cas9: un ulteriore passo verso la medicina di precisione in fibrosi cistica), ormai una realtà clinica, permetteranno approcci di terapia cellulare innovativi con trapianto autologo di staminali (dello stesso paziente da trapiantare, ndr). La Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica da anni sta investendo su questo campo di ricerca e siamo in attesa di vederne i risultati nel prossimo futuro.
Referenze
1) A. Aiuti et al., Correction of ADA-SCID by stem cell gene therapy combined with nonmyeloablative conditioning. Science. 296, 2410–2413 (2002).
2) E. M. Murauer, U. Koller, G. Pellegrini, M. De Luca, J. W. Bauer, Advances in Gene/Cell Therapy in Epidermolysis Bullosa. Keio J Med. 64, 21–25 (2015).
3) D. J. Weiss, Concise Review: Current Status of Stem Cells and Regenerative Medicine in Lung Biology and Diseases. STEM CELLS. 32, 16–25 (2014).
4) D. N. Kotton, E. E. Morrisey, Lung regeneration: mechanisms, applications and emerging stem cell populations. Nat Med. 20, 822–832 (2014).
5) S. V. Murphy, A. Atala, Cell therapy for cystic fibrosis. J Tissue Eng Regen Med. 9, 210–223 (2013).
6) D. Wang, D. L. Haviland, A. R. Burns, E. Zsigmond, R. A. Wetsel, A pure population of lung alveolar epithelial type II cells derived from human embryonic stem cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 4449–4454 (2007).
7) A. Somers et al., Generation of transgene-free lung disease-specific human induced pluripotent stem cells using a single excisable lentiviral stem cell cassette. STEM CELLS. 28, 1728–1740 (2010).
8) A. P. Wong et al., Directed differentiation of human pluripotent stem cells into mature airway epithelia expressing functional CFTR protein. Nat. Biotechnol. 30, 876–882 (2012).
9) G. Wang et al., Adult stem cells from bone marrow stroma differentiate into airway epithelial cells: potential therapy for cystic fibrosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102, 186–191 (2005).
10) A. P. Wong et al., Identification of a bone marrow–derived epithelial-like population capable of repopulating injured mouse airway epithelium. J. Clin. Invest., 1–13 (2009).
11) R. Loi, T. Beckett, K. K. Goncz, B. T. Suratt, D. J. Weiss, Limited Restoration of Cystic Fibrosis Lung Epithelium In Vivo with Adult Bone Marrow–derived Cells. Am J Respir Crit Care Med. 173, 171–179 (2006).
12) E. M. Bruscia et al., Engraftment of Donor-Derived Epithelial Cells in Multiple Organs Following Bone Marrow Transplantation into Newborn Mice. STEM CELLS. 24, 2299–2308 (2006).
13) V. Sueblinvong et al., Derivation of lung epithelium from human cord blood-derived mesenchymal stem cells. Am J Respir Crit Care Med. 177, 701–711 (2008).
