Buongiorno, altra domanda sulle interazioni con ivacaftor (Kalydeco). Dato che i cortisonici assunti per via orale diminuiscono l’effetto di ivacaftor, lo stesso si può pensare per i cortisonici inalati (tipo symbicort o clenil) nel senso che possano influenzare l’effetto di ivacaftor sul tessuto polmonare? Così come anche gli spray nasali cortisonici sulle pareti della cavità nasale? Grazie. Cordiali saluti.
Nella scheda tecnica diffusa in occasione dell’approvazione di ivacaftor (Kalydeco) da parte dell’European Medicine Agency (EMA) si legge che “l’uso concomitante di induttori del CYP3A da deboli a moderati (ad es. desametasone, prednisone ad alto dosaggio) può causare una diminuzione dell’esposizione di ivacaftor e ridurre quindi l’efficacia di ivacaftor”.
Sempre questa scheda riferisce che i dati riguardanti le interazioni di ivacaftor con altri farmaci sono stati ottenuti in vitro e in vivo nell’uomo (adulto). Da questi dati risulta che ivacaftor è ampiamente metabolizzato dal CYP3A, un enzima che è presente soprattutto a livello epatico: quindi è necessario tener conto di altri farmaci o sostanze che interferiscono con l’attività di CYP3A (potenziandola o inibendola) perché il dosaggio e gli effetti dose-dipendenti di ivacaftor siano conformi a quanto ci si attende. Risultano essere potenti induttori del CYP3A: l’antibiotico rifampicina, alcuni anticonvulsivanti (fenobarbital, carbamazepina, fenitoina), un’erba medicinale (erba di S. Giovanni o Hypericum perforatum). Stimolando l’attività di CYP3A essi inducono una più rapida degradazione e quindi una minore efficacia di Kalydeco. Vengono citati come induttori deboli o moderati di CYP3A il desametasone e il prednisone; quindi, in teoria potrebbero diminuire l’efficacia di Kalydeco. Ma non sono riferiti dettagli per quanto riguarda la via di somministrazione di questi cortisonici.
Possiamo fare alcuni ragionamenti: CYP3A si trova espresso soprattutto a livello epatico e renale ed è a livello epatico che avvengono la maggior parte dei processi di degradazione di molti farmaci che assumiamo. Non sappiamo se CYP3A sia espresso a livello di mucosa bronchiale e nasale e se già in quella sede costituisca il bersaglio dei cortisonici. Alcune informazioni di letteratura suggerirebbero la presenza di una modesta attività metabolica anche a livello di mucosa nasale, sottolineando però come ci sia ancora molto da conoscere (1). Probabilmente è il CYP3A presente a livello epatico che viene interessato e utilizzato come via metabolica, ma solo da quella quota di cortisonico che supera la barriera locale, e questa quota dovrebbe essere molto modesta. Sottolineiamo che alla base di tutti i cortisonici destinati all’uso locale (nasale o aerosolico) vi è il principio di un loro scarso passaggio nella circolazione generale, da cui la minor presenza o completa assenza di effetti generali corticodipendenti (ad esempio l’effetto iperglicemizzante); e inoltre che la descrizione della farmacocinetica dei corticosteroidi inalatori conferma il fatto che la quota che va incontro al metabolismo epatico è assai ridotta (2). Perciò, in definitiva il rischio che il cortisone somministrato per via locale (bronchiale o nasale) influisca sull’attività di ivacaftor ci sembra veramente trascurabile. Per avere conferma, un contatto diretto con i funzionari Vertex potrà essere utile.
1) Cytochrome P450-mediated drug metabolizing activity in the nasal mucosa University of Iowa, Iowa Research Online, 2013
2) I corticosteroidi
