Sono la mamma di un ragazzo di 26 anni portatore della combinazione di mutazioni DF508/G85E. Vorrei sapere se mio figlio potrebbe trarre giovamento dall’utilizzo del VX-770 (Klydeco). Secondo me la differenza tra la mutazione G551D e la mutazione G85E potrebbe essere sostanziale e quindi probabilmente sarà possibile utilizzare questo nuovo medicinale che in America dovrebbe essere messo in commercio tra poco. Ringrazio tantissimo per la risposta che vorrete darmi.
In realtà, per quello che ne sappiamo, le due mutazioni hanno meccanismi di funzionamento abbastanza diversi. La mutazione G551D produce una proteina CFTR che è arrivata sulla membrana cellulare, ma comporta un difetto di “gating” (apertura del canale); è quindi mutazione di classe III. Invece la mutazione G85E, anche in base ad uno studio molto recente sui meccanismi fini del suo funzionamento (1), probabilmente produce una proteina CFTR difettosa che rimane intrappolata all’interno della cellula (nel cosiddetto “reticolo endoplasmico) e non arriva sulla membrana cellulare (oppure vi arriva ma in modesta quantità). Il difetto riguarda la fase di “misfolding” (ripiegamento della proteina) e di “maturazione” (la proteina riceve la giusta conformazione e migra alla membrana). E’ mutazione attribuita dunque alla classe II, come la mutazione DF508. Quindi, come la DF508, anche la G85E potrebbe trovare vantaggio dall’uso di farmaci “correttori ” (ad esempio VX-809, ma anche altri che sono in studio), che hanno lo scopo di recuperare la CFTR difettosa all’interno della cellula e portarla fino sulla membrana cellulare. A questo livello, i “potenziatori” come VX-770 (kalydeco, o altri in fase di studio) potrebbero potenziare la funzione della proteina, che rimane comunque difettosa anche se matura, come avviene per quella dipendente dalla mutazione G551D. Dunque, la prospettiva terapeutica futura per le mutazioni di classe II è quella della combinazione di almeno due farmaci, un “correttore” e un “potenziatore”. Ma questo, anche se è in parte dimostrato per la mutazione DF508, rimane del tutto da dimostrare per la mutazione G85E.
1) Patrick AE, Karamyshev AL, Millen L, Thomas PJ.”Alteration of CFTR transmembrane span integration by disease-causing mutations.” Mol Biol Cell. 2011 Dec;22(23):4461-71. Epub 2011 Oct 12.
