Buonasera, ho 35 anni e sono affetta da fibrosi cistica. Ho la mutazione delta F508 in eterozigosi con la N103K. Leggendo i progressi relativi alla ricerca vedo, con estremo dispiacere, che a differenza di altre mutazioni (gating, non senso, omozigote delta F508) non si prospetta nessuna terapia. Vorrei sapere da voi se è la mutazione particolarmente grave e complicata da trattare o se sono in corso degli studi che permetteranno anche a noi di aggrapparci ad una piccola speranza? Vi ringrazio anticipatamente.
N1303K è la seconda mutazione per frequenza fra i malati FC in Italia dopo DF508. Appartiene al gruppo delle mutazioni missenso (senso sbagliato), che provocano la sostituzione di un aminoacido nella sequenza che costituisce la proteina. E’ stata attribuita alla classe II, che comprende le mutazioni responsabili di un difetto di processamento e di maturazione della proteina CFTR (come la DF508). A seconda della sostituzione aminoacidica provocata dalla mutazione missenso, il danno provocato è diverso: se il danno è severo, sulla membrana arriva poca o niente proteina matura, se è lieve ne arriva una quantità ridotta e/o con difetto di funzionamento del canale (difetto di apertura o di permeabilità).
Proprio perché gli effetti su CFTR sono diversi, non tutte le mutazioni missenso sono attribuite alla stessa classe. N1303K è attribuita alla classe II, quella che raccoglie mutazioni dove prevale il difetto di maturazione, con scarsa proteina che arriva sulla membrana della cellula. G551D, la famosa mutazione che per prima è stata oggetto di studi con il farmaco potenziatore Ivacftor (Kalydeco), è lo stesso una mutazione missenso, attribuita però alla classe III, perché permette che una buona quota di CFTR maturi e arrivi sulla membrana, dove presenta un difetto di funzionamento del canale, ben trattabile con Ivacavftor.
Quindi, in generale, gli studi sulle mutazioni missenso sono difficili perché queste mutazioni sono molto diverse fra di loro ed è necessario capire l’entità e il tipo di difetto caratteristico di ogni singola mutazione. E’ quello che ha tentato di fare un autorevole gruppo di ricerca californiano nel lavoro citato sotto e già commentato su questo sito (1, 2), per indagare l’ipotesi che in tutte le 54 mutazioni missenso studiate ci fosse l’arrivo di una certa quota di proteina CFTR matura in membrana, anche se dotata di un canale per il cloro difettoso e che l’eventuale difetto del canale fosse trattabile con Ivacaftor. E’ stato quindi misurato il trasporto di cloro che ogni proteina mutata esercitava, prima in condizioni basali e poi con aggiunta di Ivacaftor. Si è visto che in condizioni basali la funzione del canale era molto variabile a seconda della mutazione in esame (da 0 a 86% del normale) e che c’era un miglioramento per effetto di Ivacaftor in 34 delle 54 mutazioni studiate. Il range del miglioramento era molto variabile, correlabile nella maggior parte dei casi con la diversa quantità di CFTR presente sulla membrana cellulare (da -0,1 al 312% rispetto al normale).
Citiamo questa ricerca perché purtroppo mostra come N1303K si collochi fra le mutazioni che alterano profondamente la maturazione di CFTR e impediscono l’arrivo di una quota minima in membrana, quindi non suggerisce nessuna prospettiva di trattamento con Ivacaftor. Ma anche per dire che N1303K non è mutazione dimenticata dalla ricerca, anzi. Ha caratteristiche di mutazione certamente difficile da trattare, però ha dalla sua una certa frequenza fra i malati italiani, cosa che potrebbe facilitare un domani una sperimentazione clinica con un farmaco innovatore. Però, prima di arrivare a quella, bisogna capire di più sui processi intracellulari relativi alla maturazione della proteina CFTR: la ricerca di correttori e potenziatori da combinare per il trattamento della più frequente e molto studiata mutazione DF508 può aiutare anche in questo senso.
Va ricordato peraltro che le ricerche in corso per la mutazione DF508 potranno aprire prospettive terapeutiche anche per i malati con genotipo eterozigote composto in cui DF508 sia in combinazione con altra mutazione, come nel caso della domanda.
1) Van Goor F, Yu H, Burton B, Hoffman BJ. “Effect of Ivacaftor on CFTR forms with missense mutations associated with defects in protein processing or function” J Cyst Fibros 2013 Jul 23
2) In laboratorio Ivacafor è efficace nei confronti di mutazioni “missenso” che consentono un residuo di funzione CFTR, 15/09/2013.
