Buongiorno, io e mio marito stiamo facendo degli accertamenti per poter essere sottoposta a Procreazione Medicalmente Assistita (PMA). Tra i vari accertamenti fatti fare a mio marito c’è il test per la fibrosi cistica. Dato che la visita non sarà prima di 10 giorni, vorrei da voi avere un aiuto per capire meglio il referto: “Identificazione di 56 mutazioni del gene cftr sul cromosoma 7 (regione q31-q32) che contiene 27 esoni e identificazione di varianti alleliche poli-t (9t-7t-5t) localizzate sull’introne 8 del gene cftr, che possono essere associate (allele 5t) ad assenza congenita bilaterale dei vasi deferenti (CBAVD). Risultato: assenza di mutazioni; varianti alleliche: 7t/5t”. Mio marito si è sottoposto anche a 2 spermiogrammi che hanno rilevato una dispermia. Vi ringrazio.
Cerchiamo di dare informazioni che siano di utilità per tutti: nella risposta del test genetico per fibrosi cistica la parte fondamentale della risposta riguarda le MUTAZIONI del gene CFTR. Se il risultato riporta ASSENZA DI MUTAZIONI, come in questo caso, si può stare tranquilli: vuol dire che è stato eliminato il rischio, per la gravidanza, della grande maggioranza delle forme di malattia FC dovute a “vere” mutazioni del gene CFTR, siano esse mutazioni “lievi” o “severe” e responsabili quindi di malattia lievi (intorno al 10% del totale) o “severe” (le restanti). La risposta riguarda però in questo caso anche la presenza di VARIANTI ALLELICHE DEL SISTEMA POLI-T: queste varianti, seppure con frequenza diversa, sono tutte e tre presenti nella popolazione generale sana e solo in condizioni molto particolari possono creare problemi (per approfondimenti vedere sotto la risposta data su questo sito (“Frequenza e significato dei polimorfismi Poli-T“) riportata qui alla fine (1). La condizione più conosciuta per creare problemi è la presenza della variante 5T, però solo nel caso che sia ACCOMPAGNATA DA UN’ALTRA VARIANTE CHIAMATA TGm (TG 12 o TG 13) che qui non è stata indagata. Se risultano queste due varianti insieme, è meglio che anche la madre faccia il test per il portatore. Questo, perché se per caso fosse portatrice di una vera mutazione, il feto potrebbe ereditare la mutazione della madre e la combinazione T5 e TGm (12 o13) del padre. Con questo genotipo (mutazione CFTR e varianti 5T-TG 12 o TG 13) un bambino potrebbe avere una forma atipica di FC (spesso con solo un interessamento dell’apparato riproduttivo: infertilità secondaria ad agenesia dei dotti deferenti e azoospermia, cioè assenza di spermatozoi, nel liquido seminale); una bambina potrebbe lo stesso avere una forma atipica di FC (con disturbi variabili: da molto modesti a più consistenti a carico dell’apparato respiratorio, probabilmente fertilità conservata).
Riguardo alla “dispermia” rilevata nel marito: con questo termine si intende un’alterazione dei normali parametri del liquido seminale, costituiti dalle caratteristiche del plasma seminale, il numero o la morfologia o la mobilità degli spermatozoi. E’ quindi diagnosi molto generica e probabilmente andrà riesaminata, anche alla luce del risultato dell’indagine genetica, che nel marito va approfondita con la ricerca della variante TG. Oggi si discute molto se vi possa essere una correlazione fra le alterazioni “generiche” del liquido seminale (soprattutto le oligospermie, cioè il difetto di numero degli spermatozoi) e la presenza delle varianti 5T e TG 12 o 13, senza “vere” mutazioni del gene CFTR, nel genotipo. E’ un’ipotesi più volte avanzata, ma sempre su casistiche piuttosto limitate (1,2). Infine: sulle varianti POLI-T e TGm, su questo sito ci sono centinaia di risposte. Per avere informazioni, prima di scrivere domande che riguardino ancora lo steso tema, vi preghiamo di scrivere le parole POLI-T e TGm nel motore di ricerca, e avere la pazienza di leggere le risposte già pubblicate. Questo può migliorare la qualità del nostro servizio, in quanto ci consente di dedicare tempo a rispondere a quesiti nuovi piuttosto che a quelli cui si è già data risposta molte volte. Grazie.
1. Frequenza e significato dei polimorfismi “PolyT”, 19/05/06
In un frammento del gene CFTR (chiamato introne 8) si trova il tratto Poli-T, che è soggetto ad una certa variabilità (polimorfismo). Vuol dire che in questo tratto la sequenza del DNA del gene è costituita da una serie ripetuta di T (=Timina, una delle quattro basi che costituiscono la catena del DNA, le altre sono Adenina, Guanina, Citosina). Quante volte possono essere ripetute queste T? 5 volte (=variante 5T), 7 volte (= variante 7T), 9 volte (=variante 9T). Se prendiamo gli individui della popolazione generale, circa l’80% circa possiede la variante 9T, il 15% la variante 7T, mentre nel 5% è presente la variante 5T.
Si è potuto stabilire in base alle ricerche in grado di misurare la quantità della proteina prodotta dal gene CFTR che il numero di ripetizioni del tratto T condiziona il buon funzionamento del gene e quindi la produzione di una quantità normale di proteina CFTR. In presenza della variante 9T viene prodotta una quantità di proteina pressoché normale; in presenza della variante 7T viene prodotta una quantità di proteina variabile fra il 50 e il 100% del normale (sempre sufficiente però per il buon funzionamento del gene); la variante 5T condiziona la produzione di una quantità modesta di proteina CFTR, variabile dal 5 al 30%. Questa è la ragione per cui oggi si ritiene che le varianti 7T e 9T siano innocenti, mentre si ritiene che 5T abbia, agli effetti del funzionamento del gene, in un certo numero da casi, un effetto simile a quello di una mutazione. Tale effetto non sempre però si rende evidente, per cui 5T si considera mutazione con “penetranza variabile” (cioè che interessa variamente i soggetti che la portano)
Che cosa influisce sulla penetranza del 5T?
– Il fatto che sia accompagnato da un altro polimorfismo, detto TGm, in quanto costituito dalla sequenza di due basi, Timina e Guanina, che può essere ripetuta un numero variabile di volte e quindi avere “lunghezza” variabile (da 9 a 13 ripetizioni, eccezionalmente fino a 15). Se il tratto TGm è ripetuto 12 o 13 volte (TG 12 o TG 13), il 5T è più probabile che provochi effetti patologici; se invece il tratto TG ha lunghezza 9, 10, 11 (TG9, TG10, TG11), è meno probabile che 5T dia conseguenze.
– Queste conseguenze è certo che si manifestano solo se la combinazione 5T-TG12 o 13 si accompagna ad una vera e propria “classica” mutazione del gene CFTR.
– E se questa vera mutazione è “in trans”, vale a dire sull’altro cromosoma 7, che contiene “l’altra” copia del gene CFTR? Qui bisogna ricordare un ultimo concetto complicato: ognuno di noi ha sempre due copie del gene CFTR sul cromosoma 7, una sul che viene dal padre e una che viene dalla madre. L’interazione fra le due copie del gene è importante, ed è quella che determina la quantità complessiva della proteina CFTR prodotta e quindi in definitiva la presenza o assenza di manifestazioni di malattia.
In generale la complessità della materia è notevole: è fondamentale il colloquio con un genetista esperto di test genetici FC.
1) Tamburino L et all “Molecular analysis of mutations and polymorphisms in the CFTR gene in male infertility” Reprod Biomed Online 2008; 17:27-35
2) Groman JD et all “Variation in a repeat sequence determines whether a common variant of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene is pathogenic or benign” Am J Hum Genet 2004; 74:176-9
