La fibrosi cistica viene diagnosticata ad Anna, nostra figlia, attraverso questo percorso: test della tripsina con valore pari a 180 con prelievo al 3° giorno, ripetuto dopo 1 mese sale ad oltre 200, elastasi fecale inferiore a 15 intorno al 2° mese e test del sudore, infine, positivo. In amniocentesi [33 mutazioni investigate] viene individuata solo la mutazione F508del. Ora ci è stato consegnato un referto che ci dice che la ricerca ha individuato: “F508del in eterozigosi e CFTRdele3 in eterozigosi”. Poi ancora aggiunge: “[…] Per la delezione CFTRdele3 viene usata solo la vecchia nomenclatura poiché per la sua corretta denominazione mediante nomenclatura HGVS è necessaria un’ulteriore caratterizzazione sperimentale [in corso]. Assenza di alleli varianti potenzialmente patologici. Sebbene ancora non sia stato possibile verificare la segregazione allelica nei genitori [l’esecuzione della quale è consigliata], appare altamente probabile che il soggetto sia eterozigote composto F508del/CFTRdele3 [genotipo che consente di porre la diagnosi di Fibrosi Cistica […]”. In conclusione: “E’ in corso l’ulteriore caratterizzazione sperimentale della delezione CFTRdele3”. Ho cercato a lungo nel vostro sito internet, nel portale www.cftr2.org, in generale su Google ma non ho trovato nessuna informazione utile. Prima di parlare con un genetista del nostro centro ho bisogno di alcuni chiarimenti e precisamente:
– “Delezione CFTRdele3”: di che tipo di mutazione si tratta?
– A cosa si riferisce quel 3?
– Perché è necessaria “per la corretta denominazione” una “ulteriore caratterizzazione sperimentale” sulla delezione CFTRdele3?
– Perché si rende necessaria la verifica della “segregazione allelica” nei genitori? Di cosa si tratta?
– Potrei avere qualche vostro consiglio dove meglio poter approfondire questo genere di mutazione? Ringrazio anticipatamente, con stima sincera.
CFTRdele3 sta ad indicare la mancanza (“dele” sta per delezione che vuol dire mancanza o assenza o cancellazione) dell’esone 3 del gene CFTR. Gli esoni sono le parti del gene che contengono l’informazione genetica, il gene CFTR è composto di 24 esoni (vedi www.genet.sickkids.on.ca/PicturePage.html). Mancando l’intero esone 3, la sequenza normale del gene è alterata: è un’alterazione che (combinata con l’altra mutazione DF508) ha dato sintomi di malattia FC, si tratta quindi di una mutazione del gene CFTR causante malattia. Si conoscono altre mutazioni dovute a delezioni di esoni, per esempio si conoscono (nel senso che sono state segnalate alla comunità scientifica) mutazioni dovute alla delezione di uno o più esoni: dell’esone 2, dell’esone 2 e 3 insieme, e così via. Queste mutazioni sono chiamate “mutazioni di riarrangiamento” perché comportano che la sequenza del gene sia riarrangiata attaccando i frammenti a monte e a valle della delezione. Nella popolazione europea rappresentano circa il 2% del totale delle mutazioni (1). Sono mutazioni poco conosciute nei loro effetti funzionali (quindi non si sa che tipo di proteina CFTR producono) e vengono trovate solo quando sono cercate con un test particolare “in aggiunta” a quelli più correntemente eseguiti (2).
Una mutazione CFTR dovuta alla delezione dell’esone 3 da solo finora non era stata mai segnalata (a quanto ci risulta): questo spiega le particolari cautele del laboratorio che vuole confermarne la presenza con altri test sperimentali (in laboratorio) e con l’identificazione della stessa in uno dei genitori. Il termine “segregazione allelica” indica appunto lo studio delle caratteristiche del gene CFTR nei genitori, la necessità di identificare in loro quale dei due cromosomi della coppia 7 contiene la mutazione e vedere come “segrega”, in pratica come si è trasmesso nella bambina.
Dal momento che questa mutazione non è mai stata prima trovata, viene chiamata CFTRdele3 usando una terminologia che attualmente è poco usata.
La HGVS è una società scientifica che ha introdotto una nuova terminologia (“nomenclatura”) più precisa, perché dettaglia la sequenza del gene mutato e il tipo di proteina che produce. Per definire la mutazione nel modo proposto dalla HGVS, il laboratorio ha bisogno di altre indagini per “caratterizzare” meglio che cosa comporta e riportare queste caratteristiche con i nuovi termini. Ma questi aspetti purtroppo non sono rilevanti agli effetti della diagnosi di malattia, già fatta.
Ci sembra che il laboratorio stia procedendo in maniera corretta e qualificata. Trattandosi molto probabilmente di una “nuova” mutazione, sarà abbastanza impossibile trovare bambini con malattia FC con cui fare confronti.
Più che la conoscenza dei dettagli genetici è importante che la bambina sia stata diagnosticata precocemente e venga adeguatamente seguita in un centro specializzato per FC, questo è determinante per il suo futuro, altre risposte la genetica non può dare.
1) Taulan M et all “Identification of a novel duplication CFTR2dup2 and functional impact of large rearrangement identified in CFTR gene” Gene 2012 Jun 1; 500(2): 194-8
2) Tomaiuolo R et all “Epidemiology and a novel procedure for large scale analysis of CFTR rearrangements in classic and atypical CF patients: a multicentric Italian study”. J Cyst Fibros 2008 Sep;7(5):347-51
