Salve, sono un 28enne con FC. Le mie mutazioni sono 2789+5G->A e l’altra è sconosciuta. La mutazione conosciuta, leggendo su questo sito, è classificata come Classe V. La produzione (sempre nel sito) di CFTR “correctly spliced” è circa il 4%. Ho letto che alcune mutazioni di classe IV potrebbero beneficiare dei nuovi farmaci potenziatori (VX-770), in effetti nel sito www.clinicaltrials.gov, in uno studio di fase II erano escluse sia le mutazioni R117H (classe IV) e 2789+5GtoA (Classe V) (clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00457821). Ecco il perchè della mia domanda. Potrei un giorno avere beneficio dai farmaci potenziatori? Nel mio caso basterebbero “aiuti” come i canali secondari aperti con il farmaco Denufosol? Infine, l’ospedale israeliano Hadassah sta sperimentando EGCG e Vitamina E sui pazienti con mutazioni riguardanti l’errore nello splicing (nella FC Mutazioni V) come potenziatori. Ci sono notizie più aggiornate?
Probabilmente oggi la ricerca scientifica non è ancora in grado di dare una risposta alla domanda se i farmaci “potenziatori”, in fase di studio per le mutazioni di classe III, siano efficaci anche per quelle di classe IV e V. Su questo argomento abbiamo già avuto altre domande e abbiamo sottolineato sia le attuali incertezze sia qualche evidenza di laboratorio a favore della possibilità che i potenziatori esercitino più in generale la loro azione di “potenziamento” (1,2). Effettivamente, nel trial di fase II segnalato dal nostro lettore (e riportato sul sito clinicaltrials.gov), trial che mira a saggiare soprattutto l’innocuità e la sicurezza della somministrazione (ma anche il suo effetto biologico) del preparato VX-770, i pazienti inclusi dovevano avere nel loro genotipo la mutazione G551D (classe III), eventualmente associata ad altre mutazioni (conosciute o sconosciute), ma non le mutazioni R117H e 2789+5G>A (di classe rispettivamente IV e V). Come se i ricercatori supponessero che il VX-770 eserciti una qualche azione anche su di queste e quindi i risultati alla fine rischiassero di essere “confusi” da questa doppia azione. Ma siamo solo nel campo delle ipotesi. Come pure rimane un’ipotesi quella che un’altro farmaco, il Denufosol, attivatore di un canale alternativo per il passaggio del cloro, possa “aiutare”, come dice il nostro lettore, un canale CFTR normale ma in quantità insufficiente, come si verifica nel difetto provocato dalle mutazioni di classe V (come è appunto la 2789+5G>A). Non abbiamo notizia di ricerche su questo aspetto e i trials condotti con il Denufosol hanno incluso malati con varie mutazioni.
Le mutazioni di classe V sono in genere mutazioni con difetto di splicing. Lo splicing è la funzione di rimozione delle parti non codificanti di un gene (cioè la funzione di “taglia /incolla” dal DNA al RNA messaggero). Alcuni ricercatori hanno avanzato l’ipotesi che la vitamina E, che ha tra i suoi principali effetti quello antiossidante, e un’altra sostanza, che è estratta dal thè verde e ha pure una azione antiossidante, l’Epigallocatechin-Gallato (EGCG), possano essere efficaci sulle mutazioni splicing. Prove condotte in laboratorio avrebbero indicato che, in presenza di queste sostanze, aumenta la quantità di proteina CFTR normale prodotta dalle cellule con mutazioni splicing. Ne è scaturito così questo trial di fase II, riportato sempre su clinicaltrials.gov, condotto in Israele presso l’Ospedale Hadassah di Gerusalemme, iniziato nel Settembre 2009. Sono stati “arruolati” 14 malati che avessero almeno una mutazione splicing nel loro genotipo, a cui sono stati somministrati per bocca per un mese vitamina E ed EGCG (sia singolarmente che in combinazione). L’effetto dei farmaci è stato misurato eseguendo il test dei potenziali nasali, misurando il livello di proteine infiammatorie nell’escreato e la funzionalità polmonare. Si prevede che lo studio (in sostanza uno studio pilota) si concluda nell’ottobre 2010. Forse a quell’epoca conosceremo qualche risultato preliminare.
1) “I farmaci potenziatori di CFTR potrebbero essere attivi sia per mutazioni di classe III che di classe IV“, Domande e Risposte, 31/05/09
2) “Nuovi sviluppi delle ricerca sui potenziatori di CFTR“, Progressi di ricerca 14/07/09
