A mia figlia è stata riscontrata una doppia eterozigoti che interessa la mutazione G542X e la mutazione D1152H. Ci è stato detto che può avere la fibrosi cistica ad espressione clinica variabile. Quali sono le conseguenze? La ragazza ha 15 anni ed ha subito alla nascita intervento al cuore per trasposizione dei grossi vasi. Ora sta bene e l’unico disturbo è la tosse, specie notturna, che cura con aerosol e spray di aercort e ventolin in caso di bisogno.
Purtroppo non possiamo aggiungere molto a quanto effettivamente è stato già correttamente detto. La D1152H, mutazione scoperta nel 1992 e classificata come appartenente alla Classe IV delle mutazioni del gene CFTR, in teoria dovrebbe essere mutazione lieve (quindi non comportare di solito insufficienza pancreatica), ma è invece proprio la dimostrazione di come queste classificazioni teoriche vadano sempre prese con cautela: infatti, ricercatori israeliani hanno pubblicato una casistica di 9 soggetti con mutazione D1152H (2 soggetti con genotipo D1152H/DH1152H, gli altri 7 con genotipo composto da D1152H assieme ad altra mutazione), da cui risultano complessivamente quadri di FC atipica, ma con notevole variabilità di manifestazioni cliniche da caso a caso, sia respiratorie che pancreatiche (1).
Attenzione: in quest’ampia gamma di variabilità, c’è anche la possibilità che D1152H si comporti come variante del gene CFTR del tutto innocua, per cui, anche se in combinazione con un’altra vera mutazione causante malattia, il soggetto può non avere manifestazioni di malattia FC. Questo è riportato anche nel database CFTR2. Proprio in quest’autorevole sito si raccomanda che per la variabilità e l’imprevedibilità del comportamento di D1152H, nei soggetti in cui è presente, la diagnosi di malattia FC sia fatta esclusivamente in base ai dati clinici, e non in relazione ai dati genetici. Siamo molto d’accordo con questo suggerimento e quindi con la necessità che un centro FC esperto valuti il quadro della ragazza.
Quello che sappiamo circa D1152H è che, nelle prove di funzionamento su modelli cellulari, permette la produzione di una proteina CFTR che è attiva, seppure in misura ridotta (il cloro passa con difficoltà: si dice difetto di conduttanza della proteina). Per questo è definita mutazione dalle conseguenze cliniche variabili. È molto difficile prevedere quale forma di malattia FC sia provocata da una mutazione dalle conseguenze variabili, soprattutto perché poi bisogna tener conto dell’interazione con l’altra mutazione. Importante è sapere che i farmaci potenziatori della proteina CFTR (VX-770, Kalydeco) agiscono su CFTR difettosa ma presente sulla membrana apicale della cellula, rinforzandone l’azione di secrezione del cloro: le mutazioni di classe IV, come D1152H, sono probabilmente sensibili all’effetto dei potenziatori, perché la proteina CFTR mutata riesce ad arrivare sulla membrana apicale e lì la sua azione è potenziata dal farmaco. C’è anche da segnalare uno studio pilota di fase II, intrapreso negli USA a fine settembre 2012, che intende trattare con Kalydeco pazienti FC di oltre 12 anni che abbiano mutazioni conosciute per permettere un residuo di funzionamento di CFTR (2). Nella lista di mutazioni con residuo di funzionamento inserite nel trial, vi è anche la D1152H. Quello studio doveva concludersi effettivamente a fine marzo 2014, ma ad oggi non ne abbiamo notizia. Probabilmente verranno comunicati risultati preliminari nel congresso europeo FC che si terrà a Goteborg nel prossimo giugno.
1) Burgel PR, Fajac I et all “Non- classic cystic fibrosis associated with D1152H CFTR mutation” Clin Genet 2010; 77 (4):355-64
2) ClinicalTrials.gov. Pilot Study Testing the Effect of Ivacaftor on Lung Function in Subjects With Cystic Fibrosis and Residual CFTR Function.
