La differenza di potenziale nasale (NPD)

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Circa le statistiche sul trapianto polmonare in fibrosi cistica si veda su questo sito l’editoriale del Notiziario 26

Circa il destino dei farmaci in fase 3 di sperimentazione clinica, non conosciamo dati statistici circa la probabilità che essi vengano poi messi in commercio: dipende molto dal tipo di farmaco e dal tipo di patologia per la quale esso viene sperimentato. Certamente essi hanno alta probabilità di poter essere utilizzati per il malato, soprattutto se il trial darà successo o sarà confermato da un trial successivo o parallelo. Talvolta il successo parziale di uno studio di fase 3 o il riscontro di alcuni effetti collaterali richiedono conferma con dosaggi diversi o diverse modalità di somministrazione.

Cogliamo invece l’occasione offerta dalla domanda per soffermarci sulla misura dei “potenziali nasali” o meglio della “differenza di potenziale nasale” (o NPD) o della “differenza di potenziale transepiteliale”. Alla base di questa misurazione ci sono alcuni concetti di fisica di non facile accesso. Tentiamo di accennarli come possiamo. La differenza di potenziale può essere definita come l’energia necessaria a spostare una carica elettrica da un punto ad un altro di un campo elettrico: in altri termini è la tensione che si instaura tra un punto ed un altro di tale campo. In una batteria elettrica, ad esempio, la differenza di potenziale è quella esistente tra il polo positivo della pila e quello negativo e si misura collegando i due poli attraverso un misuratore di voltaggio (voltmetro); tale differenza di potenziale è quella che consente il passaggio di corrente tra un polo e l’altro. Tra la superficie di un epitelio del nostro corpo e il tessuto che sta sotto l’epitelio esiste una differenza di potenziale elettrico, che è quella che presiede agli spostamenti di elettroliti (sostanze elettricamente cariche) tra i tessuti e la superficie degli epiteli. Tale differenza di potenziale esiste anche nell’epitelio (o mucosa) nasale, così come in quello bronchiale o quello intestinale. A determinare tale differenza contribuiscono gli elettroliti (soprattutto Cloro- e Sodio+) che si trovano nel liquido che riveste la superficie dell’epitelio ma anche nel tessuto sottostante. In condizioni normali questa differenza di potenziale si aggira sui -20 millivolt (si misura in volt la differenza di potenziale), mentre nella fibrosi cistica, essendo Cl- e Na+ carenti a tale livello a causa della mancata attività del canale del cloro CFTR, tale tensione si aggira sui -40 millivolt (quindi tensione più alta, in senso negativo, rispetto al normale). In vivo però è praticamente impossibile misurare la tensione transepiteliale. Tuttavia, poiché tutti i tessuti hanno praticamente lo stesso livello di potenziale elettrico, è possibile misurare la differenza di potenziale che esiste tra la mucosa nasale ed un tessuto qualsiasi, che è assimilabile a quella che c’è tra la mucosa nasale e il tessuto che sta sotto tale mucosa. In pratica, il sistema di misura consiste di un elettrodo esploratore (un tubicino contenente liquido con terminale metallico), che viene introdotto sulla mucosa nasale, e di un elettrodo di riferimento consistente in un ago che viene inserito sotto la cute di un braccio (1). Entrambi gli elettrodi (esploratore e di riferimento) si collegano ad un misuratore di voltaggio (voltmetro). Attraverso un tubicino collegato con l’elettrodo esploratore si possono introdurre a livello di mucosa nasale diverse soluzione di farmaci, che permettono di testare come rispondono agli stimoli farmacologici i canali che trasportano il cloro (proteina CFTR) o il sodio (canale ENaC) attraverso la mucosa nasale. Si fanno di solito tre misurazioni: quella basale, quella dopo instillazione di un farmaco che inibisce il riassorbimento di sodio (amiloride), quella dopo aver instillato sulla mucosa acqua senza cloro contenente un farmaco che stimola la proteina CFTR (isoproterenolo). In condizioni normali il basso voltaggio negativo di partenza si modifica per effetto della inibizione del sodio e si modifica abbondantemente dopo stimolazione del canale del cloro. Nella FC classica vi è basalmente alto voltaggio negativo (circa -40 mV), che si modifica dopo intervento inibitore sul canale del sodio (che in FC funziona in modo esaltato) ma che non si modifica invece dopo intervento stimolante sul canale del cloro. Come si vede, si tratta di una misurazione complessa e di non facile esecuzione: solo pochi laboratori sono in grado di eseguirla in maniera affidabile. Oltretutto, bisogna che le condizioni del naso del paziente siano del tutto integre.
Teoricamente essa dovrebbe aiutare a definire la diagnosi di FC nelle situazioni incerte (es. casi con test del sudore borderline o con mutazioni non chiaramente causa di malattia). In pratica, queste situazioni di diagnosi difficile non sempre si giovano di questa misura, che invece risulta preziosissima per valutare l’effetto di farmaci potenziatori o correttori di CFTR mutata. Lo spostamento dei valori di potenziale dai circa -40 mV di partenza a quelli vicini ai valori normali testimonierebbero l’effetto curativo del farmaco a livello del difetto di base della malattia. Si intende che la verifica definitiva dell’efficacia del farmaco si farà a livello clinico, mentre la NPD è un segno a livello biologico, ma è un segno molto importante perché permette di convincersi di insistere in quella direzione con quel farmaco, ancor prima che esso abbia determinato vistosi miglioramenti clinici.

1. Schüler D, et al. Basic protocol for transepithelial nasal potential difference measurements. J Cyst Fibros. 2004;3 Suppl 2:151-5.