Fibrosi Cistica “atipica” o “CFTR-correlata”

FC atipica e malattia CFTR correlata sono spesso usati come sinonimi: si vuole con questi termini definire una forma di fibrosi cistica diversa da quella “classica”. Classica è la FC in cui ci sono più organi del corpo interessati, i sintomi in genere sono importanti e destinati ad aumentare con il tempo. “Atipica” o “CFTR correlata” è quella forma in cui i sintomi sono più modesti, localizzati prevalentemente ad un solo organo. In realtà, queste definizioni denunciano ancora i loro limiti, perché non vi è una chiara e netta separazione tra forme classiche e forme non classiche, piuttosto vi è una gradualità di modi di presentarsi della malattia, dal molto sintomatico al poco sintomatico. Alcuni esempi di forme cui si attribuisce oggi il termine di “CF correlate” sono l’infertilità maschile da assenza dei dotti deferenti come unica manifestazione della malattia oppure la pancreatite cronica ricorrente senza altre manifestazioni FC di rilievo. Non è chiaro come classificare le forme con pancreas sufficiente, pur in presenza di manifestazioni polmonari (è il caso della domanda). Nelle forme classiche le mutazioni CFTR sono in genere di tipo “severo” (classi I, II e III). Nelle forme atipiche o CFTR correlate le mutazioni (entrambe o almeno una delle due) sono per lo più “lievi”, appartenenti funzionalmente alle classi IV e V, oppure è presente una mutazione lieve in associazione con particolari varianti genetiche o polimorfismi (tipico il polimorfismo Poli-T); più raramente si associano con una mutazione di tipo severo. Questo particolare quadro genetico fa sì che il gene CFTR e il suo prodotto, la proteina CFTR, siano mal funzionanti, vale a dire difettosi, ma non completamente o profondamene alterati; di qui la minore sintomatologia.

La mutazione 2789+5G>A è una mutazione che comporta un difetto di “splicing” del gene CFTR ed è attribuita alla classe V. La presenza di questa mutazione nel genotipo comporta la sintesi di una proteina CFTR difettosa o normale ma in scarsa quantità; quindi è compatibile con una forma “atipica” di malattia FC. Diciamo compatibile, perchè bisogna tener sempre presente l’effetto dell’altra mutazione presente nel genotipo (in questo caso DF508, mutazione “severa”) .

Sottolineiamo inoltre che le definizioni di FC atipica o malattia CFTR correlata sono importanti allo scopo di descrivere una certa situazione clinica, ma non hanno un sicuro valore “prognostico” o “predittivo”. Questo vuol dire che una volte assegnate al malato e supportate dall’identificazione di un certo tipo di mutazioni CFTR, non comportano inequivocabilmente la garanzia dell’evoluzione benigna assoluta della malattia. In altre parole, anche in presenza di queste definizioni c’è sempre un certo margine di individualità e imprevedibilità dei sintomi, per cui è soprattutto con l’andare del tempo (e non in base alle “etichette” diagnostiche) che si capisce come la FC evolve. Ci sono forme benigne di malattia FC anche fra quelle diagnosticate come “classiche”; mentre non tutte le forme definite “atipiche” hanno sintomi lievi. E’ per questo che alla fin fine è molto importante, al di là dell’ “etichetta”, che il paziente abbia, in ogni caso, un appoggio presso un centro FC, con controlli periodici nel tempo e adattamento del programma terapeutico al quadro clinico.

Infine una precisazione per quanto riguarda gli studi clinici in corso che sperimentano i nuovi farmaci mutazione-orientati. Non ci sono trial clinici in corso con farmaci diretti al trattamento delle mutazioni “splicing” ( 1,2). Non ci sono ancora trial di fase III in corso diretti a correggere o potenziare DF508: sono comunque in fase di progettazione o appena avviati trial di fase II. E’ importante leggere a questo proposito l’articolo che riporta quanto emerso dal congresso di Baltimora (3). Un trial di fase III in corso è quello che studia l’efficacia di PTC124 contro le mutazioni “stop” ( che sono mutazioni di classe I), mentre si è concluso un trial di fase II con potenziatore VX-770 su soggetti omozigoti per la mutazione G551D. Se si confermassero i risultati favorevoli ottenuti dagli studi di fase II, si può ipotizzare che le fasi successive della sperimentazione (studi di fase III su largo numero di pazienti e procedure per l’autorizzazione all’uso dei farmaci nei pazienti da parte degli enti preposti alla loro valutazione), prenderanno almeno dai 3 ai 6 anni.

1) Domande e Risposte “Nuovi farmaci in sperimentazione e mutazioni CFTR“, 25/04/2010
2) Domande e Risposte “Sarà possibile correggere l’effetto delle mutazioni splicing?“,06/08/2010
3) Progressi di Ricerca “Stato di avanzamento degli studi su nuove terapie per FC al Congresso di Baltimora“, 16/11/2010