Buongiorno. Volevo avere una risposta in merito a questo problema per una eventuale gravidanza. Io sono doppio eterozigote per le mutazioni N1303K e S997F, oltre ad essere eterozigote per 9T/5T del polimorfismo IVS8 poly-T. Mio marito invece risulta negativo per le mutazioni ma nel suo certificato genetico c’è riportato quanto segue: “l’analisi del tratto di politimidine nell’introne 8 (IVS8) del gene CFTR ha messo in evidenza la presenza del Polimorfismo 7T/7T”. Cosa vuol dire? Ci saranno problemi per una futura nascita ? Grazie mille.
E’ molto difficile dare una risposta in base alle scarse informazioni fornite ed è indispensabile la consulenza genetica con uno specialista, dopo aver ulteriormente approfondito l’indagine genetica (vedere alcuni suggerimenti sotto). Come concetti di utilità generale riportiamo che:
– forse la mutazione diagnosticata (oltre a N1303K) è L997F? (e non S997F come riportato). Se è L997F, va detto che è mutazione dal ruolo molto controverso, vi sono dati che le attribuirebbero un ruolo “innocente” non causante malattia; però è necessario approfondire al massimo l’indagine genetica, perché potrebbe accompagnarsi ad un’altra mutazione “nascosta” sullo stesso cromosoma e potrebbe essere quella responsabile di patologia (1,2);
– non sappiamo come interpretare i termini “doppio eterozigote per le mutazioni N1303K e S997F (che forse è L997F)”. Alla lettera, un soggetto doppio eterozigote per due vere mutazioni del gene CFTR è un soggetto che ha nel suo corredo genetico due mutazioni (una diversa dall’altra) e come tale va indagato nel sospetto di malattia FC (si definisce di solito “eterozigote composto”);
– quando viene diagnosticato il polimorfismo 5T, l’indagine genetica va completata con lo studio di un altro polimorfismo chiamato TG, che può avere varia “lunghezza” ed è questa che conferisce significato patologico o no al polimorfismo 5T;
– il polimorfismo 7T con altissima probabilità non ha significato patologico.
Sempre per utilità generale riportiamo sotto le informazioni già date su questo sito sul sistema dei polimorfismi Poly-T.
Il polimorfismo chiamato Poly-T è un esempio della complessità del gene CFTR. In un frammento del gene CFTR (chiamato introne 8) si trova il tratto Poly-T, che è soggetto a una certa variabilità (polimorfismo). Vuol dire che in questo tratto la sequenza del DNA del gene è costituita da una serie ripetuta di T (=Timina, una delle quattro basi che costituiscono la catena del DNA, le altre sono Adenina, Guanina, Citosina). Queste T possono essere ripetute varie volte: più frequentemente sono ripetute 5 volte (=variante 5T), 7 volte (= variante 7T), 9 volte (=variante 9T). Se prendiamo gli individui della popolazione generale, circa l’80% circa possiede la variante 9T, il 15% la variante 7T, mentre nel 5% è presente la variante 5T. In base alle ricerche in grado di misurare la quantità di proteina prodotta dal gene CFTR, sappiamo che la lunghezza del tratto T condiziona il buon funzionamento del gene e quindi la produzione di una quantità normale di proteina CFTR. In presenza della variante 9T viene prodotta una quantità di proteina pressoché normale; in presenza della variante 7T viene prodotta una quantità di proteina variabile fra il 50 e il 100% del normale (sempre sufficiente però per il buon funzionamento del gene); la variante 5T condiziona la produzione di una quantità ridotta di proteina CFTR, variabile dal 5 al 30%. Questa è la ragione per cui oggi si ritiene che le varianti 7T e 9T siano innocenti, mentre si ritiene che 5T abbia, agli effetti del funzionamento del gene, in un certo numero da casi, un effetto simile a quello di una mutazione. Tale effetto non sempre però si rende evidente, per cui 5T si considera mutazione con penetranza variabile (cioè che determina effetti variabili nei soggetti che la portano). Sulla penetranza del 5T influisce la presenza di un altro polimorfismo, detto TG, anch’esso di lunghezza variabile, che si trova a poca distanza dal tratto Poly-T. TG sta per T (Timina) e G (Guanina), molecole base del DNA, come sopra specificato: il numero di volte in cui TG può essere ripetuto è molto variabile, da 9 a 15 volte, con una frequenza particolare di TG11, TG12 e TG13.
1) Genet Med. 2011 Dec;13(12):1042-4. “The dangers of including non classical cystic fibrosis variants in population-based screening panels: p.L997F, further genotype/phenotype correlation data”. Strom CM1, Redman JB, Peng M.
2) Genet Med. 2010 Sep;12(9):548-55. “A new complex allele of the CFTR gene partially explains the variable phenotype of the L997F mutation”. Lucarelli M, Narzi L, Pierandrei S, Bruno SM, Stamato A, D’Avanzo M, Strom R, Quattrucci S.
