Buongiorno, Vi scrivo di nuovo (la mia precedente domanda risale a qualche giorno fa), perchè il mio bambino ha effettuato un test del sudore: il risultato è negativo, anche se gli verrà fatto un day hospital al Policlinico Umberto I di Roma. Era stato eseguito un test genetico sul bambino perchè sia io che il padre eravamo risultati portatori sani di FC. Il bambino comunque non ha sintomi di alcun genere che facciano pensare alla fibrosi cistica. Facendo delle ricerche, ho scoperto degli studi fatti sulla mutazione 621+3°>G, dove si dichiarava questa mutazione come innocua. E’ possibile tutto ciò visto che il mio bimbo sta bene?
I sintomi tipici della malattia FC dipendono dalla quantità di proteina CFTR funzionante: alcuni studi suggeriscono che sarebbe sufficiente una quota abbastanza modesta di CFTR (rispetto a quella presente nel soggetto con gene normale) per impedirne la comparsa. Ricordiamo che il soggetto che sia portatore di una sola mutazione del gene CFTR produce il 50% di CFTR normale rispetto al soggetto non portatore; e ciò nonostante non ha sintomi (è definito “portatore sano”). E che vari studi lasciano supporre che ci sia una soglia critica collocata intorno al 20- 25% di CFTR funzionante: al di sotto di questa, comparirebbero i sintomi respiratori, sotto al 15% il test del sudore darebbe un risultato patologico, sotto al 10% ci sarebbe insufficienza pancreatica (2).
Ecco allora che, in conformità a queste ipotesi, diventano comprensibili i casi di fibrosi cistica con test del sudore border-line o anche normale, come può essere in questo bambino, che avrebbe genotipo con due mutazioni del gene CFTR, ma una delle due (621+3A->G) porterebbe alla sintesi di una quota di CFTR funzionante sufficiente ad impedire i sintomi. Sono casi molto particolari, che solo pochi anni fa non sarebbero mai stati diagnosticati, che hanno naturalmente decorso molto diverso dalle forme “classiche” di malattia, e che è importante siano valutati da un centro specializzato, dove eventualmente è possibile il ricorso a test particolari per saggiare il funzionamento di CFTR (test dei potenziali nasali).
1) Tzetis M et all “Qualitative and quantitative analysis of mRNA associated with four putative splicing mutations and one nonsense mutation in the CFTR gene”. Hum Genet 2001; 109 (6):592-601
2) Sosnay PR et all “Evaluation of the disease liability of CFTR variants” .Methods Mol Biol 2011;742:355-72
Supponiamo che non sia stata letta la nostra precedente risposta (03.11.11 Le mutazioni di splicing possono consentire la produzione di una quota di CFTR normale: a proposito di 621+3A>G), nella quale abbiamo riportato come la mutazione 621+3A->G sia stata ritenuta inizialmente una variante innocua del gene CFTR ma, in seguito a studi di laboratorio (studio del funzionamento di 621+3A->G su cellule dell’epitelio nasale di soggetti con questa mutazione) (1) e ad alcune osservazioni cliniche pubblicate, sia stata considerata invece vera e propria mutazione, in grado di agire alterando il meccanismo di splicing del gene CFTR. Però è da sapere che l’alterazione che la mutazione provoca può essere in alcuni casi molto forte ed allora viene prodotta in prevalenza solo proteina CFTR anormale; ma in altri casi può essere anche modesta ed allora viene prodotta soprattutto proteina CFTR normale e funzionante.
I sintomi tipici della malattia FC dipendono dalla quantità di proteina CFTR funzionante: alcuni studi suggeriscono che sarebbe sufficiente una quota abbastanza modesta di CFTR (rispetto a quella presente nel soggetto con gene normale) per impedirne la comparsa. Ricordiamo che il soggetto che sia portatore di una sola mutazione del gene CFTR produce il 50% di CFTR normale rispetto al soggetto non portatore; e ciò nonostante non ha sintomi (è definito “portatore sano”). E che vari studi lasciano supporre che ci sia una soglia critica collocata intorno al 20- 25% di CFTR funzionante: al di sotto di questa, comparirebbero i sintomi respiratori, sotto al 15% il test del sudore darebbe un risultato patologico, sotto al 10% ci sarebbe insufficienza pancreatica (2).
Ecco allora che, in conformità a queste ipotesi, diventano comprensibili i casi di fibrosi cistica con test del sudore border-line o anche normale, come può essere in questo bambino, che avrebbe genotipo con due mutazioni del gene CFTR, ma una delle due (621+3A->G) porterebbe alla sintesi di una quota di CFTR funzionante sufficiente ad impedire i sintomi. Sono casi molto particolari, che solo pochi anni fa non sarebbero mai stati diagnosticati, che hanno naturalmente decorso molto diverso dalle forme “classiche” di malattia, e che è importante siano valutati da un centro specializzato, dove eventualmente è possibile il ricorso a test particolari per saggiare il funzionamento di CFTR (test dei potenziali nasali).
1) Tzetis M et all “Qualitative and quantitative analysis of mRNA associated with four putative splicing mutations and one nonsense mutation in the CFTR gene”. Hum Genet 2001; 109 (6):592-601
2) Sosnay PR et all “Evaluation of the disease liability of CFTR variants” .Methods Mol Biol 2011;742:355-72
