Corticosteroidi e antinfiammatori non steroidei in fibrosi cistica
7 Gennaio 2016
Autore: Dr. Vincenzina Lucidi, Centro Fibrosi Cistica – Ospedale Bambino Gesù, Roma
La fibrosi cistica (FC) e altre patologie respiratorie croniche genetiche sono caratterizzate da una situazione clinica in cui si combinano infezione e infiammazione delle vie aeree, che periodicamente riacutizzano. In particolare nella FC, la malattia polmonare è caratterizzata da una continua ostruzione dei bronchi, infezione batterica cronica e un’infiammazione della parete bronchiale che all’esame istologico si presenta ricca di neutrofili (globuli bianchi polimorfonucleati). Questo circolo vizioso porta a un danno polmonare evolutivo che sfocia nell’insufficienza respiratoria irreversbile. Oggi sappiamo che la malattia FC esprime già nei primi due anni di vita una precoce infiammazione-infezione con formazione di bronchiectasie, zone di tessuto polmonare caratterizzate da intrappolamento d’aria ed altre addensate. La risposta infiammatoria a livello polmonare, con grande accumulo di neutrofili nelle vie aeree, è in questa malattia più dannosa che protettiva, poiché rilascia enzimi (proteasi) e citokine (mediatori dell’infiammazione) che danneggiano le pareti bronchiali incrementando la migrazione di neutrofili in un circolo vizioso. Oggi sappiamo inoltre che queste molecole, in particolare quelle definite come IL-8, IL-6, Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF), oltre ad essere responsabili del danno progressivo polmonare, contribuiscono a rallentare la crescita staturale a causa di interazioni sugli ormoni coinvolti in tale crescita. Infatti, è stato dimostrato anche in altre malattie infiammatorie croniche dell’infanzia, come il morbo di Crohn, la colite ulcerosa e l’artrite idiopatica giovanile, che le cellule infiammatorie e le citokine danneggiano la crescita staturale dei bambini affetti. Successivamente possono causare, in adolescenza, ritardo dello sviluppo puberale e ridotta velocità (detta spurt puberale) della crescita staturale, attraverso una interazione anomala con l’ormone della crescita (Growth Hormone-Insulin Like Growth Factor 1 Axis). Il risultato è la bassa statura rispetto al target genetico familiare, con inevitabile impatto sulla qualità di vita del paziente.
Da oltre 20 anni la ricerca clinica ha sperimentato in FC farmaci capaci di ridurre la risposta infiammatoria nel tentativo di ritardare l’evoluzione del danno polmonare, favorire la regolare crescita e migliorare la sopravvivenza dei pazienti. Il primo trial prospettico (Auerbach HS,1985) con terapia corticosteroidea cronica, somministrata a giorni alterni, mostrava un rallentamento della progressione del danno polmonare (outcomes utilizzati erano FEV1 e FVC) ma con alcuni importanti effetti collaterali. In particolare, la comparsa di diabete, la cataratta e un maggiore ritardo di crescita staturale inficiavano l’utilità di questa ipotesi terapeutica. Un secondo studio con 2mg/die di prednisone (Eigen H, 1995) non confermava l’utilità clinica del cortisone sul danno polmonare e dimostrava un ritardo sulla statura anche dopo 7 anni dalla sospensione del corticosteroide. Nonostante questo, vista la gravità della patologia FC, l’uso del cortisone, sia cronico che a cicli ripetuti, raggiungeva percentuali elevate in molti centri di cura come dimostrato da uno studio epidemiologico multicentrico del gruppo del Brompton Hospital di Londra (Balfour-Lynn 1996). Oggi, il corticosteroide in terapia cronica è utilizzato soprattutto nei pazienti FC con Aspergillosi broncopolmonare allergica, una complicanza caratterizzata da una risposta esagerata immunologica all’Aspergillo fumigatus (4-11% dei pazienti FC), un fungo filamentoso che spesso colonizza il polmone in fibrosi cistica. Questi pazienti sono sottoposti a periodi molto lunghi di terapia corticosteroidea per os e per aerosol per ridurre i sintomi e le complicanze polmonari. Tuttavia la terapia non è risolutiva (Mahdavinia M, 2012).
Viceversa, l’uso cronico degli anti-infiammatori non steroidei (FANS), come l’ibuprofene, è stato oggetto di notevole interesse: l’ibuprofebe è sicuramente l’anti-infiammatorio oggi più raccomandato in FC (Flume PA, 2007), perché diminuisce la migrazione a livello polmonare dei polimorfonucleati (neutrofili), dimostrata anche nel modello umano. Gli studi clinici randomizzati, inoltre, hanno confermato un ridotto declino della funzionalità polmonare nei pazienti in trattamento rispetto ai controlli non in trattamento. Nonostante questo, l’ibuprofene ad alte dosi è ancora scarsamente usato dai clinici per le sue complicanze gastrointestinali (sanguinamento) e renali (insufficienza) e per la necessità di uno stretto monitoraggio a livello ematico per garantire i livelli terapeutici. A queste criticità aggiungerei i risultati deludenti di un recentissimo trial multicentrico con alte dosi di ibuprofene in pazienti FC clinicamente stabili (non in riacutizzazione infettiva polmonare) di età tra i 3 e i 6 anni. In questo studio, il trattamento per 28 gg non ha dimostrato alcuna riduzione dei marcatori infiammatori come citochine e interleukine presenti nell’espettorato dei pazienti (Chmiel JF, 2015).
Sicuramente risultati così discordanti e non conclusivi dei molti studi sull’uso dei corticosteroidi e dell’ibuprofene possono essere spiegati con l’enorme variabilità clinica presente tra i pazienti FC. Differenti modelli di arruolamento dei pazienti nei vari studi, diverse durate degli stessi e differenti marcatori di esito utilizzati, potrebbero essere concause della alta variabilità dei risultati. Tuttavia il livello attuale raggiunto dalle conoscenze scientifiche ci insegna che è più importante e utile identificare nuove molecole anti-infiammatorie, capaci di incidere su specifiche alterazioni nei processi responsabili della cascata infiammatoria che il gene CFTR causa tanto a livello polmonare, quanto a quello intestinale e articolare. Probabilmente l’utilizzo di farmaci ad azione genericamente anti-infiammatoria, come corticosteroidi e fans, risulta di scarsa efficacia. Sarà necessario che futuri studi clinici si concentrino su singoli e specifici bersagli infiammatori, che la ricerca di base in FC ha oggi già identificato, ricercando nuove molecole terapeutiche molto più mirate (antiproteasi? anticitochine?), capaci di bloccarne l’effetto patogeno, come è già accaduto per altre patologie pediatriche caratterizzate da infiammazione cronica multiorgano.
Bibliografia di riferimento 1. Auerbach HS et all: Alternate day prednisone reduces morbidity and improves pulmonary function in cystic fibrosis. Lancet 1985;2:686-8 2. Eigen H et all: A multicenter study of alternate day prednisone therapy in patients with cystc fibrosis. J of Pediatrics 1995; 126(4):515-23 3. Cheng K et all: Oral steroids for long-term use in cystic fibrosis. The Cochrane library 2015, Issue 12 4. Wong SC et all: Growth and the Growth Hormone-insulin like Growth Factor 1 Axis in Children with Chronic Inflammation: Current evidence, gaps in knowledge and future directions . Endocrine Reviews 2015, doi: 10.1210/er.2015- 5. Flume PA and Cystic Fibrosis Foundation Pulomonary Therapeutics Committee et all. Cystic Fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for manteinance of lung health. Am J Respr Crit Care Med 2007,176:957-69 6. Chmiel JF et all: Use of ibuprofen to assess inflammatory biomarkers in induced sputum: implications for clinical trials in cystic fibrosis. J. of Cystic Fibrosis 2015; 14, 720-726 7. Jochman A et all: Infection and inflammation in induced sputum from preschool children with chronic airways diseases. Pediatric Pulmonology 2015 doi 10.1002/ppul.23366
Corticosteroidi e antinfiammatori non steroidei in fibrosi cistica
La fibrosi cistica (FC) e altre patologie respiratorie croniche genetiche sono caratterizzate da una situazione clinica in cui si combinano infezione e infiammazione delle vie aeree, che periodicamente riacutizzano. In particolare nella FC, la malattia polmonare è caratterizzata da una continua ostruzione dei bronchi, infezione batterica cronica e un’infiammazione della parete bronchiale che all’esame istologico si presenta ricca di neutrofili (globuli bianchi polimorfonucleati). Questo circolo vizioso porta a un danno polmonare evolutivo che sfocia nell’insufficienza respiratoria irreversbile. Oggi sappiamo che la malattia FC esprime già nei primi due anni di vita una precoce infiammazione-infezione con formazione di bronchiectasie, zone di tessuto polmonare caratterizzate da intrappolamento d’aria ed altre addensate. La risposta infiammatoria a livello polmonare, con grande accumulo di neutrofili nelle vie aeree, è in questa malattia più dannosa che protettiva, poiché rilascia enzimi (proteasi) e citokine (mediatori dell’infiammazione) che danneggiano le pareti bronchiali incrementando la migrazione di neutrofili in un circolo vizioso. Oggi sappiamo inoltre che queste molecole, in particolare quelle definite come IL-8, IL-6, Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF), oltre ad essere responsabili del danno progressivo polmonare, contribuiscono a rallentare la crescita staturale a causa di interazioni sugli ormoni coinvolti in tale crescita. Infatti, è stato dimostrato anche in altre malattie infiammatorie croniche dell’infanzia, come il morbo di Crohn, la colite ulcerosa e l’artrite idiopatica giovanile, che le cellule infiammatorie e le citokine danneggiano la crescita staturale dei bambini affetti. Successivamente possono causare, in adolescenza, ritardo dello sviluppo puberale e ridotta velocità (detta spurt puberale) della crescita staturale, attraverso una interazione anomala con l’ormone della crescita (Growth Hormone-Insulin Like Growth Factor 1 Axis). Il risultato è la bassa statura rispetto al target genetico familiare, con inevitabile impatto sulla qualità di vita del paziente.
Da oltre 20 anni la ricerca clinica ha sperimentato in FC farmaci capaci di ridurre la risposta infiammatoria nel tentativo di ritardare l’evoluzione del danno polmonare, favorire la regolare crescita e migliorare la sopravvivenza dei pazienti. Il primo trial prospettico (Auerbach HS,1985) con terapia corticosteroidea cronica, somministrata a giorni alterni, mostrava un rallentamento della progressione del danno polmonare (outcomes utilizzati erano FEV1 e FVC) ma con alcuni importanti effetti collaterali. In particolare, la comparsa di diabete, la cataratta e un maggiore ritardo di crescita staturale inficiavano l’utilità di questa ipotesi terapeutica. Un secondo studio con 2mg/die di prednisone (Eigen H, 1995) non confermava l’utilità clinica del cortisone sul danno polmonare e dimostrava un ritardo sulla statura anche dopo 7 anni dalla sospensione del corticosteroide. Nonostante questo, vista la gravità della patologia FC, l’uso del cortisone, sia cronico che a cicli ripetuti, raggiungeva percentuali elevate in molti centri di cura come dimostrato da uno studio epidemiologico multicentrico del gruppo del Brompton Hospital di Londra (Balfour-Lynn 1996). Oggi, il corticosteroide in terapia cronica è utilizzato soprattutto nei pazienti FC con Aspergillosi broncopolmonare allergica, una complicanza caratterizzata da una risposta esagerata immunologica all’Aspergillo fumigatus (4-11% dei pazienti FC), un fungo filamentoso che spesso colonizza il polmone in fibrosi cistica. Questi pazienti sono sottoposti a periodi molto lunghi di terapia corticosteroidea per os e per aerosol per ridurre i sintomi e le complicanze polmonari. Tuttavia la terapia non è risolutiva (Mahdavinia M, 2012).
Viceversa, l’uso cronico degli anti-infiammatori non steroidei (FANS), come l’ibuprofene, è stato oggetto di notevole interesse: l’ibuprofebe è sicuramente l’anti-infiammatorio oggi più raccomandato in FC (Flume PA, 2007), perché diminuisce la migrazione a livello polmonare dei polimorfonucleati (neutrofili), dimostrata anche nel modello umano. Gli studi clinici randomizzati, inoltre, hanno confermato un ridotto declino della funzionalità polmonare nei pazienti in trattamento rispetto ai controlli non in trattamento. Nonostante questo, l’ibuprofene ad alte dosi è ancora scarsamente usato dai clinici per le sue complicanze gastrointestinali (sanguinamento) e renali (insufficienza) e per la necessità di uno stretto monitoraggio a livello ematico per garantire i livelli terapeutici. A queste criticità aggiungerei i risultati deludenti di un recentissimo trial multicentrico con alte dosi di ibuprofene in pazienti FC clinicamente stabili (non in riacutizzazione infettiva polmonare) di età tra i 3 e i 6 anni. In questo studio, il trattamento per 28 gg non ha dimostrato alcuna riduzione dei marcatori infiammatori come citochine e interleukine presenti nell’espettorato dei pazienti (Chmiel JF, 2015).
Sicuramente risultati così discordanti e non conclusivi dei molti studi sull’uso dei corticosteroidi e dell’ibuprofene possono essere spiegati con l’enorme variabilità clinica presente tra i pazienti FC. Differenti modelli di arruolamento dei pazienti nei vari studi, diverse durate degli stessi e differenti marcatori di esito utilizzati, potrebbero essere concause della alta variabilità dei risultati. Tuttavia il livello attuale raggiunto dalle conoscenze scientifiche ci insegna che è più importante e utile identificare nuove molecole anti-infiammatorie, capaci di incidere su specifiche alterazioni nei processi responsabili della cascata infiammatoria che il gene CFTR causa tanto a livello polmonare, quanto a quello intestinale e articolare. Probabilmente l’utilizzo di farmaci ad azione genericamente anti-infiammatoria, come corticosteroidi e fans, risulta di scarsa efficacia. Sarà necessario che futuri studi clinici si concentrino su singoli e specifici bersagli infiammatori, che la ricerca di base in FC ha oggi già identificato, ricercando nuove molecole terapeutiche molto più mirate (antiproteasi? anticitochine?), capaci di bloccarne l’effetto patogeno, come è già accaduto per altre patologie pediatriche caratterizzate da infiammazione cronica multiorgano.
Bibliografia di riferimento
1. Auerbach HS et all: Alternate day prednisone reduces morbidity and improves pulmonary function in cystic fibrosis. Lancet 1985;2:686-8
2. Eigen H et all: A multicenter study of alternate day prednisone therapy in patients with cystc fibrosis. J of Pediatrics 1995; 126(4):515-23
3. Cheng K et all: Oral steroids for long-term use in cystic fibrosis. The Cochrane library 2015, Issue 12
4. Wong SC et all: Growth and the Growth Hormone-insulin like Growth Factor 1 Axis in Children with Chronic Inflammation: Current evidence, gaps in knowledge and future directions . Endocrine Reviews 2015, doi: 10.1210/er.2015-
5. Flume PA and Cystic Fibrosis Foundation Pulomonary Therapeutics Committee et all. Cystic Fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for manteinance of lung health. Am J Respr Crit Care Med 2007,176:957-69
6. Chmiel JF et all: Use of ibuprofen to assess inflammatory biomarkers in induced sputum: implications for clinical trials in cystic fibrosis. J. of Cystic Fibrosis 2015; 14, 720-726
7. Jochman A et all: Infection and inflammation in induced sputum from preschool children with chronic airways diseases. Pediatric Pulmonology 2015 doi 10.1002/ppul.23366